东华大学史向阳教授团队《Adv. Mater.》:包覆金属-多酚网络的树状大分子纳米药物用于肿瘤化疗/化学动力学治疗及MR成像
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图1. NHAc-Toy@TF纳米复合物的制备及其在体内作为内质网应激放大器用于肿瘤化疗/化学动力学治疗及MR成像示意图。
图2. (a)G5.NHAc-PBA和G5.NHAc-Toy的FTIR表征结果;(b-d)G5.NHAc-Toy@TF的TEM图及粒径分布图;(e)G5.NHAc-Toy@TF在水、PBS以及培养基溶液中的粒径随时间变化曲线;(f-g)不同条件下Toy和Fe的累积释放曲线;(h)MB、MB与H2O2、MB与H2O2 + G5.NHAc-Toy@TF的紫外可见光谱。
团队以小鼠乳腺癌4T1为模型进行了复合物的体外、体内研究,细胞毒性实验发现,G5.NHAc-Toy@TF的半数抑制浓度(IC50, 10.89 μg/mL)远低于G5.NHAc-Toy(19.13 μg/mL),这表明G5.NHAc-Toy@TF具有良好的抗肿瘤效果,且联合治疗的疗效远强于单独的化疗(图3a)。Bio-TEM和ICP结果表明G5.NHAc-Toy@TF能够被细胞吞噬(图3b-d)。细胞内ROS、GSH、LPO以及线粒体膜电位研究结果表明,G5.NHAc-Toy@TF能够引起细胞内的ROS(图3e)和LPO(图3g)显著增加,导致细胞内GSH(图3f)和线粒体膜电位的明显下降(图4b),细胞内线粒体形态在G5.NHAc-Toy@TF处理后发生了明显的皱缩(图4a)。金属离子螯合剂DFO被用于验证细胞内LPO水平的变化是否与Fe相关,结果表明Fe是G5.NHAc-Toy@TF在细胞内发生CDT引起铁死亡的主要因素(图3h)。这些结果表明在经过G5.NHAc-Toy@TF处理后,细胞内发生了CDT,引起肿瘤细胞铁死亡。RT-PCR和Western Blot实验结果表明G5.NHAc-Toy@TF显著抑制了p-IRE1α对XBP1u mRNA的剪接,导致XBP1s的表达显著减少,且CDT导致细胞产生OS,促进ERS的发生(图4c-f),显示G5.NHAc-Toy@TF在细胞水平上具有显著的抗肿瘤活性(图4g-h)。
图3. (a)不用材料处理的细胞活力检测结果;(b-d)细胞吞噬检测结果:(e)经不同材料处理后细胞内ROS变化情况;(f)细胞内GSH水平变化情况;(g)细胞内LPO变化情况;(h)金属离子螯合剂DFO的加入对G5.NHAc-Toy@TF引起的细胞内LPO变化的影响。
图4. (a-b)经材料处理后细胞内线粒体形态及膜电位的变化情况;(c-f)ERS相关基因及蛋白的表达情况;(g-h)细胞凋亡水平分析以及相关蛋白的表达情况。
随后,团队研究了G5.NHAc-Toy@TF在4T1皮下瘤模型中的MR成像性能以及体内抗肿瘤活性。实验结果表明该纳米药物具有良好的MR成像效果(图5a-d),能够在肿瘤部位发生聚集,并可通过网状内皮系统进行代谢(图5e)。
图5. (a-b)G5.NHAc-Toy@TF的MR成像特性检测;(c-d)体内MR成像结果;(e)体内组织分布结果。
体内抗肿瘤治疗研究结果表明,G5.NHAc-Toy@TF无明显系统毒性(图6b),在14天治疗结束后经G5.NHAc-Toy@TF处理的肿瘤体积最小,表现出最强的肿瘤抑制效果(图6c-e)。对肿瘤部位进行免疫组织学观察,显示G5.NHAc-Toy@TF组的凋亡率(62.7%)远高于其他组,且Ki67染色结果表明G5.NHAc-Toy@TF组肿瘤部位细胞增殖率远低于其他组(18.2%)(图6f)。对肿瘤部位的XBP1s、CHOP等的染色结果表明Toy在体内抑制了p-IRE1α的活性,影响了ERS的发生(图6g)。治疗结束后,对各组小鼠的体内主要器官进行H&E染色,G5.NHAc-Toy@TF组各器官均未发现明显损伤,表明制备的G5.NHAc-Toy@TF具有良好的生物安全性。以上结果表明制备的G5.NHAc-Toy@TF能够聚集在肿瘤部位实现MR成像,且在能够携带Toy在肿瘤部位发生响应性释放,并且通过放大内质网应激实现化疗与化学动力学联合治疗。
图6. (a)小鼠体内治疗过程示意图;(b-c)治疗14天内小鼠体重及肿瘤体积变化曲线;(d-e)治疗第14天肿瘤照片与质量;(f)治疗第14天肿瘤切片的TUNEL及Ki 67染色结果;(g)治疗第14天肿瘤切片的XBP1s和CHOP染色结果。
简言之,该研究设计的G5.NHAc-Toy@TF纳米药物具有多个优势:1)金属-酚类网络与树枝状大分子纳米技术相结合,创造了一种基于内质网应激放大的纳米药物;2)Toy的化疗和单宁酸铁络合物的化学动力学治疗导致内质网应激放大而介导的癌细胞凋亡,可通过肿瘤微环境内Toy和铁离子的ROS和/或pH响应性释放而显著增强;3)包被的单宁酸铁络合物使纳米药物具有优异的MR成像特性,可以实现成像引导的癌症治疗。该研究制备的G5.NHAc-Toy@TF为构建新型诊疗一体化纳米药物提供了新的思路。
原文链接
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202107009
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