BRCA基因突变指导胰腺癌含铂化疗，PFS超20个月，持续随访中！

病例速递

乳腺癌易感基因（BRCA）是重要的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA1/2基因编码的蛋白可作用于DNA损伤修复、基因转录调控和细胞周期的调节等。BRCA1/2基因是肿瘤发病风险的重要生物标志物，也是影响患者个体化治疗方案选择的生物标志物。

黑龙江省农垦总医院高峰教授团队，2020年收治4例gBRCA突变胰腺癌，系统治疗后，2例完全缓解（CR）、2例部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）100%。4例患者中有3例无病生存期（PFS）超过20个月。BRCA野生型胰腺癌常规化疗ORR 30%左右，PFS 5-6个月，总生存期（OS）最佳为11.1个月^[1]。由此可见，伴gBRCA突变的胰腺癌患者对比普通胰腺癌患者，预后明显更有优势。所以在胰腺癌普遍预后很差的现状中，gBRCA突变患者需要独立的诊疗路径，精准检测有助于更加积极的治疗。除此之外，高峰教授还分享了1例gBRCA2突变的胆管癌病例，四线尝试单用奥拉帕利，PFS长达13个月，显著获益，目前仍在治疗中。

专家简介

高峰 教授

黑龙江省农垦总医院 肿瘤内三科 科主任

• 中国医师协会肝癌专业委员会委员

• 中国研究型医院学会放射肿瘤学会专委会肝癌放射治疗学组委员

• 中国精准医学与肿瘤MDT专委会肿瘤临床协作组常务委员

• 黑龙江省医学会理事

• 黑龙江医学会省肺癌、化疗、肿瘤姑息治疗专业委员会常务委员

• 黑龙江省医学会淋巴瘤专业委员会副主任委员

• 黑龙江省医疗保健国际交流促进会肿瘤精准医疗专委会副主任委员

• 黑龙江省医师协会理事

• 黑龙江省医学会肿瘤专业委员会委员

病例分享

病例1

• 患者女，27岁，否认有肿瘤家族史。间断腹痛3月余。

• 2020年2月，经腹部CT、肝脏及腹腔病变穿刺活检及肿瘤标记物检测等，确诊为转移性胰腺癌。接受AG化疗（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）+PD-1免疫治疗，症状好转。

• 2020年6月，基因检测发现gBRCA2突变。调整治疗：奥拉帕利+AG化疗+PD-1免疫治疗。

• 2021年4月，病情进展，接受4周期含铂化疗方案，病情再度稳定，奥拉帕利持续维持。

• 2022年3月，患者拒绝治疗后死亡。

该病例治疗期间明显获益，PFS 13个月，OS 25个月，提示gBRCA突变胰腺癌患者的预后及治疗方案与其他胰腺癌不同。

肿瘤标记物：治疗过程中明显下降，13个月后逐渐上升

病例2

• 患者男，56岁，否认有肿瘤家族史。间断胃区不适半年。

• 2020年8月，经全腹部CT、PET-CT影像学结合病理，确诊为胰腺癌转移淋巴结。接受AG化疗+PD-1免疫治疗3周期，症状未明显缓解。

• 基因检测发现BRCA1突变，接受含铂化疗方案（白蛋白结合型紫杉醇+奥沙利铂+PD-1免疫治疗）3周期，2020年11月CR，之后奥拉帕利联合免疫维持治疗。

• 至今，PFS和OS均超26个月，持续无疾病状态（NED）22个月。

gBRCA突变提示铂类有效，改进方案后与标准方案临床效果差异巨大，含铂化疗方案可能是本病例显效的根本原因；PARP抑制剂联合免疫维持治疗可能是NED的主要因素。总的来说，gBRCA突变人群与普通胰腺癌生物学差别较大。

肿瘤标记物：3周期治疗后没有明显变化，4周期后调整含铂化疗方案明显下降

胰体部转移淋巴结CT：2周期后变化不大，4周期后调整含铂化疗方案病灶明显变小

病例3

• 患者女，56岁，腹痛8个月。2005年行宫颈癌根治术，冠心病、高血压20年，糖尿病11年。

• 家族史：母亲骨癌；二姐胆管癌；二姐女儿乳腺癌；五姐胰腺癌；七妹乳腺癌。

• 2020年11月，经全身PET-CT、肝脏病理及肿瘤标记物检查等，确诊为胰腺癌肝转移。AG方案+PD-1免疫治疗1周期，症状未明显缓解。

• 基因检测发现BRCA2突变，含铂化疗方案（白蛋白结合型紫杉醇+奥沙利铂+ PD-1免疫治疗），迅速见效。

• 5周期后，胰尾区病灶、肝脏转移灶完全缓解。6周期后，奥拉帕利+PD-1免疫维持治疗。

• 至今，PFS和OS均超23个月，CR后NED持续20个月。

化免联合、免疫联合PARP抑制剂维持治疗是本病例疗效提升的特点。

PET-CT（2020年11月vs2021年10月）：肝脏20多个转移灶和原发病灶完全消失

病例4

• 患者女，64岁，右乳癌术后1月，发现胰腺恶性肿瘤1月。

• 家族史：母亲卵巢癌；哥哥前列腺癌；姐姐输卵管癌、乳腺癌；妹妹卵巢癌。

• 2020年11月，经全身PET-CT、病理及肿瘤标记物检查等，确诊为胰腺癌。

• 基因检测发现BRCA2突变，含铂化疗方案（白蛋白结合型紫杉醇+奥沙利铂+ PD-1免疫治疗）效果显著，2周期达CR。因疫情原因治疗共3周期。

• 3周期后，患者回当地医院进行局部放疗，之后PARP抑制剂联合免疫维持治疗。

• 至今，PFS和OS均超过23个月。1月前末次随访，病情无复发进展。

病例5

• 患者女，51岁，否认有肿瘤家族史。

• 2017年2月就诊他院，行肝门部胆管癌根治术，术后病理诊断为肝门部胆管中分化腺癌。

• 2019年5月，基因检测发现gBRCA2突变，但未调整治疗方案，四线治疗后，病情不断恶化。

• 2019年11月就诊我院，确诊为肝门胆管癌细胞癌，腹腔腹膜广泛种植转移。根据之前基因检测结果（gBRCA2突变），临床给予患者单药奥拉帕利治疗，病灶迅速缩小。

• 2021年2月进展，PFS13个月，目前五线化疗有效进行中。

2020年CT提示病灶迅速缩小，10月基本消失

病例总结

大量临床研究与NCCN等指南表明，伴gBRCA突变的胰腺癌与其他胰腺癌治疗效果、方法及预后不同

• 本次分享的前4例病例也在临床中进一步证明了，伴gBRCA突变患者预后较好，其中3例患者，通过含铂一线化疗联合奥拉帕利和免疫治疗维持，PFS超过肺癌EGFR突变一代TKI水平。
  

• gBRCA突变患者需要独立的诊疗路径，gBRCA突变和HRD患者拥有较好的预后在临床中也需要更多数据证实。

BRCA基因及HRD检测具有重要临床价值

• 4例胰腺癌病例中的2例，有显著家族史，提示必须基因检测；但也有2例有隐性家族史，提示所有胰腺癌患者基因检测的必要性。
  

• 1例胆管癌病例，基因检测发现gBRCA2突变，四线单用奥拉帕利，PFS长达13个月。提示除了胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌，胆系肿瘤及宫颈、结直肠癌也有一定比例可能发生BRCA基因及HRD异常。因为靶向治疗可以明显改善PFS，并且预后与没有突变人群差异较大，所以对于这7类肿瘤的遗传易感基因进行相关基因检测非常有必要。

新势例·精无止境

肿瘤分子诊断技术的快速进步使患者获得更长的生存期，为促进临床优秀病例分享和经验交流，世和基因重磅推出“新势例·精无止境”病例分享专栏，优秀病例将陆续整理以供临床交流学习，也欢迎广大医生踊跃投稿。

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参考文献

[1] 霍文萍,金洪传.晚期胰腺癌内科治疗进展[J].临床荟萃,2020,35(08):761-765.

作者：芋圆爆爆珠   审核：昱   排版：Moro

世和基因致力于肿瘤精准医疗、伴随诊断及临床转化研究，为医院提供一站式NGS解决方案；中国独角兽企业

NGS及液体活检实验室获CAP / CLIA / ISO15189三重国际认证，212次通过国家卫健委临检中心室间质评

公司核心技术人员参与发表以及公司参与临床研究项目发表SCI论文近480篇，总影响因子(IF)超3900分；2020年度江苏省科学技术二等奖：“肺癌精准医学高通量测序检测技术的创新与产业化”项目；拥有发明专利24项（其中境内22项），其中形成主营业务收入的发明专利19项

2018年，公司研发的“EGFR / ALK / ROS1 / BRAF / KRAS / HER2基因突变检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”获得国家药监局注册审批，系国内同期首批获准上市的肿瘤伴随诊断高通量基因检测产品之一

基于ATG-Seq等液体活检技术的CALIBRATE系列多癌种围术期大型临床研究成果相继发表。2021年5月，前瞻性多中心早中期肠癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-CRC）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年9月，液体活检预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于PLoS Med（IF=11.6）；2021年11月，前瞻性早中期肺癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-NSCLC）成果发表于Nature Comms（IF=17.7）；2022年5月，ctDNA预测局晚期NSCLC精准放化疗疗效大型临床研究（CALIBRATE-LC/EC-CRT）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）；2022年10月，前瞻性早中期肺癌术后MRD ctDNA克隆分析大型研究（CALIBRATE-LuCaTH）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）。此外，世和正将MERCURY技术应用于多项MRD研究。2022年10月，基于MERCURY多组学技术预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（M-CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于Clinical Chemistry（IF=12.2）

基于MERCURY多组学液体活检技术的DECIPHER系列多癌种早筛研究成果相继发表。2021年10月，大型肠癌早筛临床研究（DECIPHER-Colon）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年12月，大型肝癌早筛临床研究（DECIPHER-Liver）成果发表于Hepatology（IF=17.3）；2022年6月，国内首个大型泛癌种早筛研究（DECIPHER-Multi）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）；2022年6月，国内首个基于cfDNA Motif特征的肺癌早筛大型临床研究（DECIPHER-Lung）成果发表于eBioMedicine（IF=11.2）；2022年11月，大型肺癌早筛临床研究（DECIPHER-Lung 2）成果发表于Am J Respir Crit Care Med（IF=30.528）

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