7年来新高！2017上半年新药全面盘点

▎药明康德/报道

2016年，美国FDA批准了22款新药，数量为近10年来的最低。今年年初，许多业内资深人士估计，今年的获批新药数会出现强势反弹，事实也证明了他们的判断。2017年至今不满6个月，美国FDA已经批准了23款新药，超过了2016年的总和。在这6月的尾声，我们也结合美国FDA的数据，为各位读者送上今年上半年获批新药的信息。

获批新药数创多项纪录

生物技术与医药行业在过去的6个月中充满活力。据统计，自2011年以来，还从未有哪一年的上半年，能够有超过20款新药得到批准。今年上半年的数据打破了这一纪录。出色的成绩背后，有着多个潜在的推动因素。首先，随着业界对科研和新药研发的持续大量投入，创新疗法层出不穷，人们也得以在小分子新药的领域外，开拓新的疆界。以生物药为例，在2016年之前，每年上半年由美国FDA批准的单克隆抗体新药不超过3款。而今年上半年的获批单克隆抗体新药数为6款。这是飞速成长的生物药领域的一个缩影。值得一提的是，这同样是自2011年以来的一个纪录。

▲今年上半年，美国FDA批准了23款新药。这是近年来的一个纪录。其中，今年上半年获批的单克隆抗体数（深蓝色）为6款，同样是近年来的最高

其次，今年上半年的获批新药数出现明显增长，也与“突破性疗法认定”等加速政策有关。2012年7月，美国FDA推出了“突破性疗法认定”，宣布只要一款新药能够治疗严重危及生命的疾病，并且先期的临床数据表明该药在一项或多项重要的临床终点上较现有疗法有显的改善，即可获得这一荣誉，并随即在审评的流程中享受“加速”。在2012年至2016年期间，每年美国FDA颁发的突破性疗法数不断增长，这也让越来越多的突破性新药得以提前问世。今年上半年，前人的努力终于迎来了收获。在获批的23款新药中，有高达10款新药曾获得突破性疗法认定。未来，我们也将继续享受这一政策带来的利好。

抗癌明星疗法持续火热

抗癌新药一直是新药研发的重头，并占去了每年的获批新药中，相当大的一部分比例。今年上半年，美国FDA一共批准了6款与癌症治疗相关的新药，数字是2011年来的最高。这与近年来层出不穷的抗癌新疗法有关。

▲随着抗癌新疗法的问世，全球的癌症患者死亡率持续下降（图片来源：QuintilesIMS Institute）

在PD-1/PD-L1通路的抑制剂上，今年上半年我们看到了两款新药的问世。由德国默克（Merck KGaA）与辉瑞（Pfizer）带来的Bavencio（avelumab）与由阿斯利康（AstraZeneca）带来的Imfinzi（durvalumab）均是抗PD-L1的单克隆抗体，分别用于转移性梅克尔细胞癌（metastatic Merkel cell carcinoma）和晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。基于肿瘤免疫疗法的出色疗效，这两款新药均得到了美国FDA颁发的突破性疗法认定，以及优先审评资格。最终，这两款新药也都获得了加速批准（Accelerated Approval），体现了这一领域的持续火热。

另一些获批的抗癌新药针对的同样是近年来的热门靶点。药明康德合作伙伴Tesaro的Zejula（niraparib）是一款PARP抑制剂，在多个癌症患者群体中均能起到良好的疾病控制效果；由诺华（Novartis）带来的乳腺癌新药Kisqali（ribociclib）是广受关注的CDK4/6抑制剂；武田（Takeda）集团子公司ARIAD Pharmaceuticals研发的新药能治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者；诺华的另一款新药Rydapt（midostaurin）则能治疗急性骨髓性白血病，是近25年来取得的重大突破。不少分析人士认为，这些获批新药中的大多数，会在未来成为重磅新药。

新药盘点

新药名称：Trulance（plecanatide）

新药类型：尿鸟苷素蛋白（uroguanylin）模拟物

治疗疾病：慢性特发性便秘

公司名称：Synergy Pharmaceuticals

Plecanatide是首个模拟体内尿鸟苷素蛋白（uroguanylin）功能的新型药物。尿鸟苷素为一种天然存在的内源性胃肠道蛋白肽，可以刺激流体分泌，并通过影响常规肠功能，改变粪便的稠度。Plecanatide在结构上与尿鸟苷素蛋白仅有单个氨基酸的区别，它被认为以pH敏感的方式起作用，主要靶向小肠中流体分泌区域的GC-C受体。与安慰剂相比，在两个研究中接受plecanatide治疗的患者在大便频率（每周的自发排便次数）、大便稠度（布里斯托大便量表决定）方面均有改善。

新药名称：Parsabiv（etelcalcetide）

新药类型：拟钙剂

治疗疾病：继发性甲状旁腺功能亢进症

公司名称：Amgen

Etelcalcetide是一种新颖的拟钙剂，用于治疗血液透析成人CKD病人的继发性HPT。拟钙剂是一类通过激活甲状旁腺上的钙敏感受体而模拟钙作用的药物。Etelcalcetide结合并激活甲状旁腺上的钙敏感受体，从而降低PTH水平。它可以在血液透析疗程结束时静脉输液，并已证明能有效降低PTH，有效校正钙和磷酸盐的水平，药效可维持长达78周。这也是美国FDA在过去的12年中批准的首款治疗这种疾病的疗法。

新药名称：Emflaza（deflazacort）

新药类型：皮质类固醇

治疗疾病：杜氏肌营养不良症

公司名称：Marathon Pharmaceuticals

Deflazacort是一种有望治疗大量患者群体的皮质类固醇，它之前曾获得了FDA颁发的优先审评资格、快速通道资格、以及孤儿药资格。在全球，这类激素是常见的杜氏肌营养不良症治疗手段。在一项有196名5-15岁男性患者参与的临床试验中，deflazacort的疗效得到了确认。在治疗的第12周，接受治疗的患者肌肉强度比对照组的患者有显著提升。在为期52周的试验中，这些患者一直保持着良好的平均肌肉强度。在另一项有29名男性参与，为期104周的长期试验中，研究人员评估了患者的肌肉强度表现。与安慰剂相比，deflazacort展现了多项优势。

新药名称：Siliq（brodalumab）

新药类型：IL-17受体抑制剂

治疗疾病：斑块性银屑病

公司名称：Valeant Pharmaceuticals

Brodalumab能结合IL-17受体，防止该受体与IL-17之间的结合，从而抑制在斑块状银屑病发展中起作用的炎症反应。Brodalumab的安全性和有效性在三个随机、安慰剂对照的临床试验中得以建立，总共有4373名中度至重度斑块状银屑病成人参与者——他们为全身性治疗或光疗的候选者。与安慰剂相比，显著更多的使用了brodalumab治疗的患者恢复透明或几乎透明的皮肤，试验结果通过皮肤银屑病变化的程度、性质和严重性的评分被评估。

新药名称：Xermelo（telotristat ethyl）

新药类型：色氨酸羟化酶抑制剂

治疗疾病：类癌综合征腹泻

公司名称：Lexicon Pharmaceuticals

类癌综合征是一类发生于不到10%类癌瘤患者身上的衰弱性病症，通常是在肿瘤扩散到肝脏之后出现。这些肿瘤是罕见的，并且通常缓慢生长。大多数的类癌瘤存在于胃肠道中，会分泌过量的激素血清素，可导致腹泻及多种并发症，包括体重减轻、营养不良、脱水和电解质失衡等。这款新药可以靶向抑制类癌瘤细胞内介导过量血清素生成的色氨酸羟化酶，以降低发生腹泻的频率，为类癌综合征腹泻的患者提供了新的治疗选择。

新药名称：Kisqali（ribociclib）

新药类型：CDK4/6抑制剂

治疗疾病：乳腺癌

公司名称：诺华

Ribociclib是一种CDK4/6抑制剂，基于优秀的3期临床试验结果，该研究提早达到其主要终点。第一次预先计划的中期分析显示，与来曲唑（letrozole）单独使用时相比，Kisqali治疗在无进展生存期（PFS）上有统计学意义的显著改善。Ribociclib曾经获得FDA颁发的突破性疗法认定和优先审评资格。

新药名称：Xadago（safinamide）

新药类型：单胺氧化酶抑制剂

治疗疾病：帕金森病

公司名称：Newron Pharmaceuticals

目前，左旋多巴是治疗帕金森病最有效的药物之一，患者群体中服用该药物的比例高达75%。然而，长期使用这款药物可能会导致严重衰弱的运动能力波动。这种波动分为两种阶段——在“开启”期，患者的运动能力一切正常；而在“关闭”期，患者的运动能力会出现明显下降，甚至连行走都困难。因此，随着疾病的发展，这些患者需要额外的药物来应对和管理由于服用左旋多巴而产生的运动能力波动。Safinamide正是一款能应对“关闭”期的药物，能选择性抑制MAO-B。作为一种单胺氧化酶（monoamine oxidase），MAO-B会降解多巴胺，而多巴胺能够在脑区传递信号，对于流畅的自主运动非常重要。因此，safinamide有望能避免多巴胺被MAO-B降解。通过这一作用机制，研究人员希望safinamide能缓解帕金森病患者在“关闭”期的运动能力下降。

新药名称：Bavencio（avelumab）

新药类型：抗PD-L1单克隆抗体

治疗疾病：梅克尔细胞癌

公司名称：德国默克公司与辉瑞

在一项单臂试验中，avelumab的疗效得到了验证。这项试验招募了88名罹患转移性梅克尔细胞癌的患者，他们先前至少接受了一次化疗治疗。而这项试验的目的是为了检验在avelumab的治疗下，患者的总体响应率（肿瘤完全或部分缩减）。此外，研究人员也想了解在出现响应的患者中，响应时长有多久。试验发现，在88名患者中，有33%的患者的肿瘤出现完全或部分缩减。在出现响应的患者中，响应超过半年的患者比例高达86%，响应超过一年的患者达到了45%。基于这些优秀数据，美国FDA批准了avelumab上市。

新药名称：Symproic（naldemedine）

新药类型：纳曲酮类似物

治疗疾病：阿片类物质诱发的便秘

公司名称：Shionogi Inc与Purdue Pharma

Naldemedine是一种阿片类物质的拮抗剂，它能与Mu阿片受体、Delta阿片受体、以及Kappa阿片受体结合，在胃肠道中起到拮抗的作用，从而缓解由于阿片类物质诱发的便秘。

新药名称：Zejula（niraparib）

新药类型：PARP抑制剂

治疗疾病：复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

公司名称：Tesaro

药明康德合作伙伴Tesaro带来的Niraparib是一款能起到良好疾病控制效果的PARP抑制剂。此类药物能阻断参与修复受损DNA的PARP酶活性。对带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会累积大量DNA损伤，导致癌细胞死亡，或是减缓肿瘤生长。然而niraparib更为独特——它是首款无需检查BRCA突变或其他生物标志物的状况，就能在临床上显著改善复发性卵巢癌患者的无进展生存期的PARP抑制剂。此外，它仅需每日口服一次，就能起到控制病情的效果。因此，这是一种非常易用的维持疗法。先前，它曾获得美国FDA颁发的快速通道资格、突破性疗法认定、以及优先审评资格。

新药名称：Dupixent（dupilumab）

新药类型：IL-4受体抑制剂

治疗疾病：特应性皮炎

公司名称：赛诺菲（Sanofi）与再生元（Regeneron）

Dupilumab是一种人源化的单克隆抗体，被设计用于特异性抑制白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）的过度信号传导，这两种关键性蛋白分子被认为是特应性皮炎病理中持续性炎症的主要驱动因素。Dupixent的安全性和有效性在三项安慰剂对照的临床试验中得以建立，总共涉及2119名中度至重度特应性皮炎成年患者，他们不能通过局部用药来充分控制病情。总体而言，接受Dupixent的参与者获得了更显著的疗效反应（定义为健康或几乎健康的皮肤），并在治疗16周后减少了瘙痒。FDA曾为Dupixent颁发了优先审评资格和突破性疗法认定。

新药名称：Ocrevus（ocrelizumab）

新药类型：抗CD-20单克隆抗体

治疗疾病：多发性硬化症

公司名称：基因泰克（Genentech）

Ocrelizumab是一种人源化单克隆抗体，被设计用于选择性靶向CD20阳性B细胞。这一特定类型的免疫细胞被认为是造成髓磷脂（有绝缘和支持神经细胞功能）和轴突（也就是神经细胞）损伤的关键性因素；而这类神经细胞损伤可导致MS患者的残疾。基于临床前研究结果，OCREVUS结合到某些表达CD20表面蛋白的B细胞上，但不结合干细胞或浆细胞，因此也保护了免疫系统的重要功能。与另一种MS药物干扰素β-1a相比，接受Ocrevus的患者具有显著降低的复发率和残疾恶化程度的减少。

新药名称：Austedo（deutetrabenazine）

新药类型：囊泡单胺转运体2（vesicular monoamine transporter 2，VMAT2）抑制剂

治疗疾病：亨廷顿舞蹈症

公司名称：Teva Pharmaceuticals

Deutetrabenazine (原名SD-809) 是一类囊泡单胺转运体2（vesicular monoamine transporter 2，VMAT2）抑制剂。神经递质以囊泡的形式贮存在神经元中，某些神经递质的贮存，则是由囊泡单胺转运体（VMAT）所控制的。大量研究已经证明了VMAT作为各种神经病理状态药物治疗靶点的意义。靶定VMAT的众多药物往往充当抑制剂的作用，包括VMAT2抑制剂tetrabenazine被用于治疗亨廷顿疾病和其它运动障碍相关的运动功能障碍。在化学上，deutetrabenazine正是tetrabenazine的衍生类似化合物，其中6个氢原子被氘原子代替。氘的掺入会降低药物代谢的速度，从而减少给药频率。于是，作为tetrabenazine的重氢化形式，deutetrabenazine化学结构的改良使得药物安全性和有效性都得到了显著改观。

新药名称：Ingrezza（valbenazine）

新药类型：囊泡单胺转运体2（vesicular monoamine transporter 2，VMAT2）抑制剂

治疗疾病：迟发性运动障碍

公司名称：Neurocrine Biosciences

Valbenazine是一款选择性的VMAT2抑制剂。VMAT2是大脑内的一种蛋白，能够包裹住多巴胺之类的神经递质，将它们运输和释放到突触前神经元。通过抑制VMAT2，valbenazine有望让控制运动的脑部区域减少多巴胺的分泌量，从而避免出现多巴胺信号通路紊乱。这款药物的特异性非常高，与VMAT1、多巴胺能受体、5-羟色胺能受体等亲和力较低，从而避免导致其他副作用。此外，它也能与抗精神病药物或抗抑郁药一同服用。先前，它曾获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定。

新药名称：Brineura（cerliponase alfa）

新药类型：重组人TPP1酶

治疗疾病：晚发婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症（CLN2）

公司名称：BioMarin Pharmaceutical

Brineura是一种酶替代疗法，其活性成分（cerliponase alfa）是人类TPP1的重组形式，而CLN2病患者恰恰缺乏这一重要的酶蛋白。医护人员通过特殊手术，植入储存器和导管到患者脑室内，于是可将Brineura施用于脑脊髓液中。考虑到年龄、基线行走能力和基因型，与自然病史队列中的未治疗患者相比，经过Brineura治疗的患者的行走能力有较少程度降低。在临床研究中接受至少一剂Brineura的24名3〜8岁的CLN2患者中评估了Brineura的安全性。

新药名称：Alunbrig（brigatinib）

新药类型：ALK抑制剂

治疗疾病：非小细胞肺癌

公司名称：ARIAD Pharmaceuticals

作为一款ALK的强效抑制剂，brigatinib能抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。在体外与体内试验中，brigatinib都彰显了良好的抑制效果。因此，它也曾先后获得过美国FDA颁发的突破性疗法认定与孤儿药资格。Brigatinib对肺癌患者的治疗效果在一项中期临床试验中得到了检验。两组服用不同剂量的brigatinib的患者，都取得了良好的总体缓解率。

新药名称：Rydapt（midostaurin）

新药类型：FLT3与KIT等激酶抑制剂

治疗疾病：急性骨髓性白血病

公司名称：诺华

作为一种激酶抑制剂，midostaurin能抑制FLT3与KIT等在细胞生长过程中的多种关键酶，干扰癌细胞生长与增殖。这款药物在研发过程中得到了业界的很多关注，也收获了FDA颁发的突破性疗法认定、孤儿药资格与优先审评资格。在一项史上规模最大的FLT3阳性急性骨髓性白血病3期临床试验中，研究人员招募了717名新近得到诊断的初治患者，并将他们随机分为两组，一组接受midostaurin与化疗的联合疗法，一组只接受化疗。研究发现，与只接受化疗的对照组相比，接受联合疗法的患者在总生存期上有着显著的改善，死亡风险降低了23%。研究也表明，接受联合疗法的患者其无事件生存期中位数为8.2个月，而仅接受化疗的患者的数据为3.0个月。

新药名称：Tymlos（abaloparatide）

新药类型：甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）类似物

治疗疾病：骨质疏松症

公司名称：Radius Health

Abaloparatide是一种甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）的类似物，能与甲状旁腺受体1结合，从而起到调节代谢，促进骨骼形成的作用。在ACTIVE临床试验（18个月的数据）与ACTIVExtend临床试验（前6个月的数据）中，abaloparatide的疗效得到了确认——研究人员发现，与安慰剂相比，abaloparatide能降低新发椎体骨折（new vertebral fractures）的风险达86%，非椎体骨折（nonvertebral fractures）的风险也能降低43%。此外，新发椎体骨折与非椎体骨折的绝对风险也分别降低了3.6%与2.0%。更可喜的是，无论年龄大小、绝经时间长短、是否曾骨折、骨矿物密度高低，abaloparatide都能快速、持久、显著地降低骨折风险。

新药名称：Imfinzi（durvalumab）

新药类型：抗PD-L1单克隆抗体

治疗疾病：尿路上皮癌

公司名称：阿斯利康

作为一种针对PD-L1蛋白的单克隆抗体，durvalumab能够结合肿瘤表面表达的PD-L1蛋白，抑制它们与T细胞表面的PD-1蛋白结合。因此，肿瘤细胞就无法利用PD-L1/PD-1途径来逃避免疫系统的追杀。Durvalumab也正是利用这一机理，起到激活免疫系统杀伤肿瘤的效果。先前，它曾获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定与优先审评资格。在今年的一份报告中，它也被列为有望在2017年上市的潜在重磅药物之一。

新药名称：Radicava（edaravone）

新药类型：神经保护剂

治疗疾病：肌萎缩性侧索硬化（ALS）

公司名称：MT Pharma America

Edaravone是一款神经保护剂，它能强效清理自由基，使神经免于氧化应激（oxidative stress）和神经元凋亡（neuronal apoptosis），因此有望为ALS患者带来益处。先前，它已于日本上市，并曾获得美国FDA颁发的孤儿药资格。在一项于日本进行的为期6个月的临床试验中，edaravone治疗ALS的效果得到了验证。试验里，137名患者被随机分为两组，一组接受edaravone，一组接受安慰剂。在研究的第24周，与对照组相比，接受edaravone治疗的患者日常运动能力的下降幅度更低。

新药名称：Kevzara（sarilumab）

新药类型：IL-6抑制剂

治疗疾病：类风湿性关节炎

公司名称：赛诺菲与再生元

Sarilumab是再生元与赛诺菲共同带来的人源化单抗新药，它能结合白细胞介素-6受体，从而抑制由它介导的信号通路。在人体中，白细胞介素-6是一种在炎症反应中扮演了重要作用了细胞因子。当它的表达量长期高于正常水平时，就会造成一系列炎症反应，其中就包括了与类风湿性关节炎有关的炎症。新药研发人员相信，倘若能抑制白细胞介素-6与受体的结合，就有望能缓解类风湿性关节炎的症状。

新药名称：Baxdela（delafloxacin）

新药类型：氟喹诺酮

治疗疾病：急性细菌性皮肤和皮肤结构感染

公司名称：Melinta Therapeutics

Delafloxacin是一种氟喹诺酮，能对抗包括MRSA在内的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体。它可以通过静脉注射和口服使用。与其他喹诺酮类药物相比，Delafloxacin在抗革兰氏阳性菌上更加有效。与大多数已批准的两性离子氟喹诺酮类药物相比，delafloxacin具有阴离子特性，它在酸性环境下的细菌和细胞中积累是其它药物的10倍 。这一特性被认为能使delafloxacin在包括胞内感染的酸性环境中消灭金黄色葡萄球菌。

新药名称：Bevyxxa（betrixaban）

新药类型：因子Xa抑制剂

治疗疾病：预防静脉血栓栓塞

公司名称：Portola Pharmaceuticals

由Portola Pharmaceuticals带来的betrixaban是一款每日口服一次的因子Xa抑制剂。因子Xa是一种在人体内起到关键凝血作用的蛋白质，它能切开凝血酶的前体，使凝血酶具有活性。倘若因子Xa出现严重不足，就会导致鼻血、关节血肿、以及肠胃道出血等症状。利用这一原理，betrixaban通过抑制因子Xa，可以起到抑制凝血的作用，防止静脉血栓栓塞形成。这款创新疗法先前曾获得美国FDA颁发的快速通道资格，以及优先审评资格。

2017年即将迎来下半年，诸如CAR-T疗法等重磅疗法，也有望迎来获批。我们在这里祝愿下半年能看到更多新药获批上市，为患者带来福音。

参考资料：

[1] FDA官方网站

[2] 药明康德相关新闻报道