▎药明康德内容团队编辑
元宵节刚过，全国疫情尚未出现拐点。在对疫情的防治需要按周，乃至按天计算的当下，依然还没有任何药物在临床试验中证实其有效性。在短期内，我们究竟能做什么？如何评估病毒变异对新药研发的潜在影响？我们又能从这次疫情中总结一些什么样的经验？带着这些问题，药明康德内容团队近日对丁胜教授进行了专访。丁胜教授是清华大学药学院院长，也是比尔及梅琳达·盖茨基金会、清华大学和北京市共同创立的全球健康药物研发中心（GHDDI）主任。在他看来，时间是目前我们所面临的最大挑战，它决定了我们在抗击这次疫情面前，能够采取哪些策略。
药明康德内容团队：丁胜教授您好，感谢您百忙之中接受我们的采访。现在我们还没有获批上市，专门针对新型冠状病毒的疗法。很多读者朋友们想知道使用尚未上市的药物进行治疗，这样的做法在全球有没有什么先例？丁胜教授：一般来说，一个尚未上市、没有经过临床试验完全验证的药物，能否被用于患者，不能一概而论。通常要基于候选药物临床前数据、临床数据、疾病的认知和具体情况来综合判断。数据相对少的候选药物，要更谨慎评价。临床试验就是候选药物在被充分验证前针对特定人群进行的实验，这些工作有严格的规则和监管。还可以举个稍微远一些的例子，就拿“off-label use”（超标签/适应症用药）来说，多数情况下这个上市药物就没有经过严格的临床验证，而是医生基于药物的机制和对临床治疗的观察和经验进行的用药。所以各式各样的例子可能有，但要基于科学依据和相应的法律法规。一个药物能不能用在患者身上，究竟需要考虑什么？首先是要对疾病有基本的认知。我们对新型冠状病毒的认知正在不断发生迭代和变化，可能一时的认知不是最完整，最精确的。但基于最新的认知，我们要知道候选药物作用的机制、药物的效果，以及跟疾病的相关性。这需要有相当多的科学研究，不是简简单单一个实验或一个数据就可以知道的。接下来要考虑的是药物在临床上基本的安全性。一般我们会通过1期临床试验来鉴定它的安全性，接下来再去验证它的有效性，并进一步验证它的安全性。但我们也要认识到，针对不同的疾病，我们的标准也是不一样的。举个例子，针对治疗死亡率较高的疾病（比如癌症）药物的毒性要求，要比治疗慢性代谢性疾病药物的毒性要求低很多。所以不仅要从药物本身的数据（如作用机制、安全性、有效性）去考虑，同时还要针对不同疾病进行平衡。这次我们面对的是一种突发性、具有传染性的重大公共卫生整体性事件，这和平时的考虑又不一样。例如像治疗HIV感染的药物，一般是终身用药；治疗肺结核病菌感染，会用药6到9个月。但目前我们对这个病毒的认知，是在接触感染之后，病情周期大概在一个月内，所以这是一个相对急性的病毒感染。用药的时间不同，对药物的毒副作用的考虑也不一样。因而，治疗这次新型冠状病毒的药物，一些标准和要求也肯定是不一样的，不能通过唯一标准去判断。药明康德内容团队：最近大家对小分子药物关注得比较多，疫苗和中和性抗体谈得比较少。您对这两类疗法的潜力怎么看？丁胜教授：我从另一个角度来尝试回答一下。对疫情的控制，时间很关键。现在大家面临的是“短期之内我们能做什么”的问题，对疫情的控制、对疾病的治疗，都是按周、甚至按天计算的。我们都知道从头开发一个新药平均需要大概10年的时间，这和目前面临的实际情况是完全不匹配的，所以短期来说，目前能考虑的只能是“老药新用”。这个新型冠状病毒虽然是一个新病毒，但它和以前见过的一些病毒是有相似性的，过去有些经验也可以借鉴。比如过去的一些小分子抗病毒药物，已经显示出足够的安全性，同时从机理上看还可能具备有效性，那么这类药物的临床使用，就有科学依据去做支撑。疫苗和抗体则不大一样。一方面，对抗SARS和MERS的疫苗和抗体还没有在临床上验证其有效性。有的时候疾病消失了，验证有效性的人体试验也就不可能进行了。另一方面，疫苗和抗体也有很高的特异性，有时候病毒哪怕只是一个氨基酸序列的改变，都有可能让疫苗和抗体失效。其实现在也有人在做针对新型冠状病毒的疫苗和抗体，但这个至少需要几个月才能开发出来候选分子，有没有效还需要额外的临床试验去验证。从这些角度看，小分子药物（老药新用）可能更快更“广谱”，有一定的优势。药明康德内容团队：您刚才也提到了一些药物的特异性其实非常高，很小的一些改变就可能让它们失效。我们是否需要担心新型冠状病毒病毒发生变异，让一些具有潜力的药物失效的问题？丁胜教授：这也是个非常好的问题。确实有的靶点更容易发生突变，而有的靶点突变可能性比较低。其实在针对传染性疾病的病源体靶点选择上，大家还是有讲究的。举一个简单的例子，吉利德的瑞德西韦（remdesivir）靶向的是一种RNA聚合酶（RdRp），相互作用的位点一般是酶发挥功能的地方。一般来讲，如果病毒的这个关键酶的关键位点发生变异，让这种RNA聚合酶无法被药物所识别，那么这种RNA聚合酶可能也就没有功能了，会影响到病毒的生存。所以这样的位点，一般而言突变率不会太高。另外我也看到有人说病毒会不会对药物产生耐受，我个人认为这不会是一个很大的担忧。因为这个病毒是一个短期引发感染的病毒，用药也就是2到3周，不像HIV感染那样需要长期服药。一般来讲，短期的治疗产生突变反应的可能性比长期用药要小很多。当然，针对病毒的RdRp，它的突变率究竟有多少，还需要在试验中去验证。它这个酶在其他病毒里也存在，可以从这些病毒里的突变率来做判断。目前看突变率不是非常高。而且针对这么严重的一个疫情，即使会产生突变，只要有效的药就得使用。即使产生突变，我们还会开发下一代的新化合物。药明康德内容团队：现在一些证据显示重症患者体内的炎症反应会特别厉害，有没有一些新药不是针对病毒，而是针对这些炎症反应的？丁胜教授：过去针对人体免疫系统去开发的药物是有的，但在针对这种病毒引起的免疫反应上，有没有开发或尝试出来特效的药物，我还不是很确定。另外还有一些保护性（prophylactic）的做法，简单讲就是提高（特定）免疫力，保护自己。提高免疫力其实也有一些很具体的科学机制，在临床上也有很多的研究。开发这些疗法关键在于两个核心的问题：一个是时间，另一个就是有没有足够的医疗资源，或者说有没有足够的团队去做这件事。这是实际存在的挑战。药明康德内容团队：目前在疾病的诊断上，也存在包括假阳性、假阴性的挑战。我们应该如何应对？丁胜教授：目前我没有看到一手的临床数据，所以我也不是很好点评和判断。简单从诊断的类型上做划分，可以有影像学诊断这种偏功能性的诊断，也有针对疾病本身的分子诊断，从病毒蛋白或RNA的水平上看患者是否已经感染病毒。但分子诊断本身也有一定挑战，比如在不同患者身上，或者是不同的疾病阶段，病毒的载量是不一样的，在人体内的部位也不尽相同；另外RNA本身并不稳定，会受到外部环境的影响，因此还存在一个如何取样和保存的问题。最后，不同检测方法的流程操作不同，灵敏度不同，所需的检测时间周期也不同。比如当前的PCR测序检测就会比直接的显色检测要慢。现在没有足够的时间将每个检测产品打磨得非常精细，只能一边做一边认识到每个产品的实际检测应用范围到底是什么。有些检测在理论上是可以做到的，但实践上是否可以快速开发出来，又是另外一件事情。药明康德内容团队：我们再来聊一下未来吧。目前，全国累计治愈出院的病例数已经接近3000例。在您看来，这些已治愈出院的病例，能为将来的临床诊疗带来哪些经验？丁胜教授：我认为不管是针对已经治愈的患者，还是未治愈的患者都应该进行即时的队列分析。这些研究和数据可以让我们了解，针对不同患者应该采取怎样的治疗方案，特别是我们关心的临床用药情况，这是值得做的事情。但现在不确定目前的医疗资源是否足够对数据进行标准的采集、录入、上传，也不确定有没有专家团队能不定时对这些数据进行统一分析。药明康德内容团队：感谢您的分享。在过去近20年里，这已经不是第一次面对具有严重危害性的冠状病毒了。为了不再犯同样的错误，您这边还有哪些总结？丁胜教授：从做药的角度来说，还是需要有储备，如果没有储备，连“老药新用”也无法做到。就像吉利德的瑞德西韦，虽然不知道最终是否有效，但如果连所谓“具有潜力”的药物都没有太多选择的话，情况会更糟。我也期望目前在临床进行验证的各种疗法中能有发挥一定作用的，尽快终结疫情。对中国来说，这已经是第二次发生冠状病毒疫情了，我们不希望它再次发生。所以无论是广谱的抗病毒药，还是针对冠状病毒不同靶点的药物，都要进行储备，储备多个临床候选药物，把临床前研究和早期临床研究做扎实，做足抵抗潜在重大疫情疾病的准备。长远考虑，全球健康相关的疾病和公共卫生突发疾病的治疗药物和疫苗研发，不应依赖商业企业，必须由国家持续坚持投入，并充分利用非营利性新型研发机构的作用，为下一次有可能爆发的疫情做准备，不失为上策。这次疫情已经发生的经济损失足够完成几百个药的开发了。
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