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当地时间6月7日，美国FDA宣布，加速批准渤健（Biogen）公司开发的阿尔茨海默病（AD）单克隆抗体疗法Aduhelm（aducanumab）上市。这是FDA自2003年以来，首次批准治疗AD的新疗法，也是首款FDA批准的靶向AD潜在疾病机理的新疗法。
自从两年前，渤健和卫材（Eisai）公司联合宣布，计划向FDA递交aducanumab的生物制品许可申请（BLA）后，这款创新疗法的审评过程就受到药物研发人员、医生、患者等多方的关注。今天的加速批准也引发了业界的广泛热议。FDA的加速批准意味着什么？未来这一领域又有哪些新疗法值得期待？
FDA的这一批准是基于加速批准通道。这一通道被用于批准治疗严重或危及生命的疾病的创新疗法。FDA发布的声明指出，Aduhelm的加速批准是基于它对替代终点的影响，在3期临床试验中它一致地降低患者大脑中淀粉样蛋白斑块（amyloid plaque）的水平。
▲渤健的Aduhelm在两项3期临床试验中以剂量和时间依赖性方式降低患者大脑中的淀粉样斑块水平（图片来源：渤健官网）
淀粉样蛋白斑块是AD患者大脑的标志性特征之一，此前也有多款在研疗法旨在减少淀粉样蛋白斑块的沉积或者导致沉积的β淀粉样蛋白的产生。FDA发布的声明表示，淀粉样蛋白斑块沉积的减少，“较有可能预测”（reasonably likely to predict）对患者的临床获益。FDA同时要求渤健在获得加速批准之后进行确认性临床试验，证明Aduhelm对AD患者认知能力方面的临床益处。如果验证性试验未能证明预期的临床益处，FDA有可能撤销对这一药物的加速批准。
在AD研发领域，“淀粉样蛋白假说”可以说是目前被研究最多的AD发病理论之一，然而它也是非常具有争议性的假说。“淀粉样蛋白假说”认为，AD疾病的产生是由于β淀粉样蛋白的过度聚集，引发一系列下游反应，最终导致大脑中神经细胞的损伤和死亡。然而，此前多款靶向淀粉样蛋白的在研疗法在3期临床试验中未能表现出显著疗效，让人们对这一假说也产生了怀疑。在渤健公司进行的两项3期临床试验中，Aduhelm虽然一致地导致患者大脑中淀粉样蛋白斑块水平降低，但是对患者认知能力下降指标的缓解却并不一致。
渤健对试验数据的进一步分析指出，让患者持续接受高剂量Aduhelm治疗，能够导致患者大脑中淀粉样蛋白水平降低幅度更大，而且这些患者中的认知能力下降的速度也得到了更为显著的延缓。这些结果可能意味着，靶向淀粉样蛋白的疗法需要将大脑中的淀粉样蛋白降低到足够低的水平，才能够观察到延缓认知能力下降方面的效果。此前礼来（Lilly）公司开发AD抗体疗法donanemab的2期临床试验结果也揭示了淀粉样蛋白水平大幅度下降和认知能力下降速度减缓之间的关系。Donanemab通过与淀粉样蛋白斑块中的特定β淀粉样蛋白亚型结合，能够迅速清除大脑中的淀粉样蛋白沉积。正电子扫描（PET）成像显示，接受治疗6个月后，40%患者的PET检测呈阴性，意味着他们大脑中淀粉样蛋白沉积的水平和健康人没有显著区别。在接受治疗18个月之后，61%的患者达到了PET检测为阴性的水平。
▲Donanemab显著清除患者大脑中的淀粉样蛋白沉积（图片来源：参考资料[8] ）这些患者，在接受治疗76周之后，评估患者认知能力和日常生活能力的组合指标iADRS与安慰剂组相比，降低幅度减少了32%（p=0.04）。罗氏（Roche）公司也已经开展两项3期临床试验，在早期AD患者中检验高剂量淀粉样蛋白抗体gantenerumab的效果。该公司还开发了“大脑穿梭”技术，能够帮助gantenerumab穿越血脑屏障，从而更有效地清除大脑中的淀粉样蛋白沉积。AD患者中淀粉样蛋白斑块的水平与患者认知能力下降之间的因果性是“淀粉样蛋白假说”能否带来有效疗法的关键。后续进行的多项临床研究，有望进一步阐明两者之间的关系。
“Aducanumab只是未来5-10年里有望造福患者的多个AD药物中的第一个。” 阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）创始执行董事兼首席科学官Howard Fillit博士说，“AD丰富的研发管线，与更多生物标志物和其它重要研究工具的出现，意味着目前正在进行的临床试验更为严格，也更具希望。”
Aduhelm的3期临床试验是首批使用PET扫描来确保适合的患者入组，并且通过它来检测药物对大脑影响的临床试验之一。礼来进行的2期临床试验除了使用PET扫描检验淀粉样蛋白沉积以外，还利用类似手段检测了患者大脑中的tau蛋白水平。在临床试验设计和对患者评估方面的进步以外，针对AD的药物研发也不仅局限于靶向淀粉样蛋白。对2020年AD药物研发管线的一项分析指出，在2020年ClinicalTrials.gov网站上公布的AD临床试验中，29款处于3期临床试验的在研疗法中只有35%靶向淀粉样蛋白，其它在研疗法的作用机制包括神经突触可塑性和神经保护，炎症/感染/免疫力等多个新兴作用机制。
▲处于3期临床试验阶段的AD在研疗法具有多种不同的作用机制（图片来源：参考资料[5]）
在2期临床试验中，作用机制多样化的趋势更为明显，55种改变疾病进程的在研疗法中只有20%靶向淀粉样蛋白。“FDA的这项批准开辟了AD治疗和研究的一个新时代。”阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Association）首席执行官Maria C. Carrillo博士说：“历史告诉我们，首个新类型药物的获批会激励整个领域，激发对创新疗法的投入和鼓励更大创新。我们期待，今天的批准，无论对于这款新药还是为阿尔茨海默病患者开发更好的疗法来说，都只是一个开始。”参考资料：
[1] FDA’s Decision to Approve New Treatment for Alzheimer’s Disease. Retrieved June 7, 2021, from https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease
[2] Alzheimer's Association Welcomes FDA Approval of Aducanumab. Retrieved June 7, 2021, from https://www.alz.org/news/2021/alzheimers-association-welcomes-fda-approval-of-ad
[3] Alzheimer's Drug Discovery Foundation Statement on FDA Approval of Aducanumab. Retrieved June 7, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/alzheimers-drug-discovery-foundation-statement-on-fda-approval-of-aducanumab-301306963.html
[4] 2021 ALZHEIMER’S DISEASE FACTS AND FIGURES. Retrieved June 7, 2021, from https://www.alz.org/media/documents/alzheimers-facts-and-figures.pdf
[5] Cummings et al., (2020). Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2020. Translational Research & Clinical Interventions. DOI: 10.1002/trc2.12050
[6] FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer's Drug. Retrieved June 7, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-accelerated-approval-for-alzheimers-drug-301306966.html
[7] FDA grants accelerated approval for ADUHELM™ as the first and only Alzheimer’s disease treatment to address a defining pathology of the disease. Retrieved June 7, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/06/07/2243019/0/en/FDA-grants-accelerated-approval-for-ADUHELM-as-the-first-and-only-Alzheimer-s-disease-treatment-to-address-a-defining-pathology-of-the-disease.html
[8] Mintun et al., (2021). Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2100708
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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