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今日，Editas Medicine公司公布了其体内基因编辑疗法EDIT-101，在治疗Leber先天性黑蒙10（LCA10）的1/2期临床试验的初步数据。在安全性方面，试验未观察到严重不良事件和剂量限制性毒性。同时，在两名接受中等剂量治疗的成人患者中发现支持临床获益的疗效信号。
先天性黑蒙（LCA）是一类遗传性视网膜退化疾病，它是遗传性儿童失明最常见的原因。LCA的症状在出生后第一年就会出现，导致显著视力丧失，以至于完全失明。LCA10是LCA中最常见的类型，占20-30%，它的病因是CEP290基因上的突变。EDIT-101将编码Cas9核酸酶变体SaCas9的基因和两个指导RNA（gRNA）装进AAV5载体中，通过视网膜下注射将基因编辑系统递送到感光细胞中。gRNA指导的基因编辑可以消除或逆转CEP290基因上的致病突变，从而改善感光细胞功能，为患者带来临床益处。
▲EDIT-101的作用机理（图片来源：Editas Medicine公司官网）
在这一临床试验中，目前总计6名成年LCA10患者接受了不同剂量的EDIT-101治疗（两名低剂量，四名中剂量）。最初接受治疗的两名患者随访时间已经超过一年。安全性数据显示，EDIT-101在目前接受治疗的患者中没有出现剂量限制性毒性或严重不良事件，没有发现任何治疗相关的白内障、水肿或视网膜变薄。
值得一提的是，研究没有发现针对Cas9的抗体产生。因为Cas9是细菌蛋白，它可能激发的免疫反应一直是基因编辑疗法需要面对的一个挑战，针对Cas9的抗体可能降低基因编辑疗法的效果。目前数据显示这一疗法没有激发人体的显著免疫反应。基于这些积极结果，独立数据监查委员会已经允许这一临床试验入组儿科患者，接受中等剂量EDIT-101的治疗。在EDIT-101的疗效评估方面，这项试验使用了三种检测视觉功能的测试对患者的视觉敏锐度（BCVA），光敏感性（FST），和借助视觉的导航能力进行了检测。试验结果显示，接受中剂量EDIT-101治疗的4名患者中，一名患者的视觉功能在三项测试中都获得改善，功能改善持续至少6个月。
▲接受中剂量EDIT-101治疗的一名患者的视觉功能变化（图片来源：Editas Medicine公司官网）
另外一名接受中剂量治疗的患者在接受治疗3个月后，在光敏感性检测中显示出临床活性信号，其它两种检测尚未发现改善。两名接受低剂量治疗的患者和一名接受中剂量治疗的患者未发现视觉能力改善，还有一名接受中剂量治疗的患者由于随访时间太短，尚无法判断疗效。
对于这一结果，外部专家表示在低剂量治疗患者中未观察到疗效并不是令人意外的结果，不过加州大学圣地亚哥分校的生物化学教授Alexis Komor在访谈中指出，在接受中剂量治疗的患者中，也有一名患者没有显示任何症状改善。目前数据尚无法确认这一疗法能否产生足够强的疗效。这意味着接受高剂量EDIT-101治疗的患者的结果将更加受到关注。理论上接受高剂量疗法治疗的患者视网膜中更多的感光细胞可能被成功编辑，因此可能会观察到更好的视觉改善效果。Editas公司目前已经完成对一名成人患者的高剂量EDIT-101给药，该公司还计划使用高剂量EDIT-101治疗3名成人患者。
加州大学伯克利分校的分子生物学教授Fyodor Urnov指出，由于这一疗法对视网膜中的感光细胞进行编辑，研究人员无法通过常规的组织活检来确定基因编辑效率，他们只能使用其它替代终点。他补充道，这项研究表现出的安全性是这一领域迈出的重要一步。独立数据监查委员会允许在儿童中开始检验这一疗法对于基于AAV的基因编辑来说是一个积极的信号。“据我所知，这些数据为回答一个关键的安全性问题提供的第一个案例，那就是CRISPR治疗会不会激发免疫反应，导致患者未来无法接受其它CRISPR治疗？”Urnov教授说，“目前的数据是积极的。”同时Komor和Urnov教授都表示，对低剂量和中剂量治疗患者的继续随访至关重要，因为与基因编辑和基因疗法相关的安全性信号可能在接受治疗几年后意外出现。
CRISPR基因编辑技术自问世以来不但在基础研究领域，而且在临床开发方面也获得飞速的进展。如今，基于体外基因编辑的细胞疗法已经在治疗血液疾病的临床试验中表现出治愈性潜力。多款利用基因编辑改造的抗癌细胞疗法也已经步入临床并表现出可喜的抗癌活性。今年6月，Intellia Therapeutics公司和再生元（Regeneron）公司联合开发的体内编辑疗法在1期临床试验中获得积极结果，不但表现出良好的安全性，而且将患者体内致病蛋白水平平均降低87%。
这一领域也日渐得到药企和资本的关注，近日，诺奖得主Jennifer Doudna博士联合创建的Mammoth Biosciences公司完成近2亿美元的融资，将重点开发具有永久治愈性潜力的体内基因编辑疗法。Moderna公司专门成立了Moderna Genomics，利用在mRNA和脂质纳米颗粒技术方面的专长，进行大型、复杂的基因组编辑。诚然，在人体内进行基因编辑，疗法的递送和安全性等方面仍然存在多重挑战。不过这一领域的新科学发现也层出不穷，近日，多家研究机构发现分子量更小的Cas酶和具有基因编辑能力的新蛋白酶，为解决基因编辑系统递送的挑战提供了新工具。我们期待随着新技术的不断涌现和基因编辑技术的不断成熟，这一创新治疗模式能够早日发挥出它的全部潜力，为患者带来治愈性疗法。参考资料：
[1] Editas Medicine Announces Positive Initial Clinical Data from Ongoing Phase 1/2 BRILLIANCE Clinical Trial of EDIT-101 for LCA10. Retrieved September 29, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/09/29/2305445/0/en/Editas-Medicine-Announces-Positive-Initial-Clinical-Data-from-Ongoing-Phase-1-2-BRILLIANCE-Clinical-Trial-of-EDIT-101-for-LCA10.html
[2] BRILLIANCE: A Phase 1/2 Single Ascending Dose Study of EDIT-101, an in vivo CRISPR Gene Editing Therapy in CEP290-Related Retinal Degeneration. Retrieved September 29, 2021, from https://editasmedicine.gcs-web.com/static-files/22b32d3d-e38f-4e90-899c-a2e701872745
[3] Editas CRISPR treatment improved vision for one patient, but not others, early data show. Retrieved September 29, 2021, from https://www.statnews.com/2021/09/29/editas-crispr-treatment-shows-a-signal-of-vision-improvement-but-more-needed/
[4] Editas' CRISPR-based eye therapy proves safe, but the jury's still out on whether it works. Retrieved September 29, 2021, from https://endpts.com/editas-crispr-based-eye-therapy-proves-safe-but-the-jurys-still-out-on-whether-it-works/
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