速递 | 阿尔茨海默病全新治疗策略，RNAi疗法首获人体概念验证

▎药明康德内容团队编辑

Alnylam和再生元（Regeneron）公司今天宣布，其在研RNAi疗法ALN-APP在首个人体临床试验中获得积极中期结果。ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白（APP）的RNAi疗法，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病（CAA）。试验结果显示，ALN-APP不但表现出良好的安全性和耐受性，而且将单剂治疗快速持久降低脑脊液中与APP相关的生物标志物，最高剂量治疗降低幅度可高达90%。新闻稿指出，这一结果为Alnylam将RNAi递送到中枢神经系统（CNS）的C16技术平台提供了人体概念验证，有望打开RNAi疗法治疗多种神经退行性疾病的大门。

目前多款RNAi已经获得FDA的批准治疗罕见病或专科疾病，成为一种得到业界肯定的创新治疗模式。然而目前获批的RNAi疗法均靶向肝脏，将RNAi疗法递送到肝脏以外的其它组织仍然是业界需要解决的问题。

Alnylam开发的C16偶联技术平台专门优化对CNS组织的递送。通过在RNAi上偶联不同的脂质分子，调整它们的亲脂性，这一系统在大鼠和非人灵长类模型中，已经能在广泛CNS组织中显著降低mRNA表达。

▲Alnylam的CNS递送技术平台（图片来源：Alnylam官网）

ALN-APP是一款应用C16偶联技术，靶向编码APP蛋白的mRNA的RNAi疗法。它可以通过降解mRNA，降低APP蛋白的表达。APP基因的突变是导致早发性阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的重要原因，而且淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病患者大脑的标志性特征之一。

▲ALN-APP简介（图片来源：Alnylam官网）

在这项研究中，20名早发性阿尔茨海默病患者被纳入了三个剂量队列。迄今为止，通过脊椎内注射单次给药的ALN-APP在该研究中表现出良好的耐受性。所有不良事件的严重程度均为轻度或中度，神经丝蛋白轻链（与神经轴突损伤相关的生物标志物）的早期数据与安慰剂相当。

此外，接受ALN-APP治疗的患者在脑脊液中可观察到可溶性APPα（sAPPα）和APPβ（sAPPβ）呈剂量依赖性的快速和持久减少。最大减少幅度分别为84%和90%。接受最高剂量ALN-APP治疗的患者中，两种生物标志物的水平平均减少超过70%，并持续至少三个月。这两种生物标志物是测量ALN-APP降解编码APP蛋白的mRNA的指标。详细中期结果将在即将举行的科学会议上报告。

Alnylam首席执行官Yvonne Greenstreet女士表示：“通过ALN-APP建立人类概念验证是我们努力将RNAi疗法扩展到肝外组织的关键目标。这一结果进一步加强了我们的信心，即RNAi疗法可能成为一种新治疗模式，用于沉默导致CNS疾病的基因。鉴于这些令人鼓舞的中期数据，我们正加快与再生元公司的合作，为其他神经系统疾病带来更多经过基因验证的候选疗法，其中许多疾病几乎没有治疗选择。”

▲Yvonne Greenstreet女士

在2021药明康德全球论坛上，Greenstreet博士曾强调构建创新治疗技术平台的重要性。她表示，优化创新技术平台需要很长的时间，通常，一项科学发现从最初获得诺贝尔奖和发表论文，到转化研发出首个药物并应用于临床，可能已经过去了20年。然而，一旦创新技术平台获得成功，后续新药开发的成功率就会变得特别高。Alnylam公司的RNAi平台经过多年发展，在2018年推出首款获批药物，而不久后的现在，业内已经有5款RNAi疗法获批。目前Alnylam公司的研发管线中，还有多款靶向CNS疾病靶点的在研疗法，治疗渐冻症（ALS），亨廷顿病，帕金森病等神经退行性疾病。期待RNAi疗法在治疗CNS疾病方面早日获得突破，造福广大患者。

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▲Alnylam管线中还有治疗其它CNS疾病的在研疗法（图片来源：Alnylam官网）

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参考资料：

[1] Alnylam and Regeneron Report Positive Interim Phase 1 Clinical Data on ALN-APP, an Investigational RNAi Therapeutic for Alzheimer’s Disease and Cerebral Amyloid Angiopathy. Retrieved April 26, 2023, from https://investors.alnylam.com/press-release?id=27441

[2] ALN-APP Interim Phase 1 Results. Retrieved April 26, 2023, from https://alnylampharmaceuticalsinc.gcs-web.com/static-files/42f8b86e-3843-4621-9c0b-b66ee9381c0e

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