▎药明康德内容团队编辑
时光如白驹过隙，一转眼我们已迈入了新的一年。在2022年，美国FDA批准了37款创新药，我们在此前发布的《2022年美国FDA批准新药深度盘点》中对其中10款完成“从零到一”突破的新药进行了解析。回顾过去，而后需要展望未来。那么新的一年，生物医药产业可能会有哪些重磅进展？日前，Evaluate发布了一份报告，对2023年的产业发展做了预测。报告指出，有10款创新疗法可能在2023年获批，并在未来有望成为重磅疗法。
▲2023年有望获批的10大潜在重磅疗法（数据来源：参考资料[1]，药明康德内容团队制图；点击图片可观看大图）
在2022年年底召开的阿尔茨海默病临床试验大会上，多家公司公布了靶向淀粉样蛋白抗体疗法的最新临床试验结果。其中，卫材和渤健联合开发的靶向淀粉样蛋白的抗体lecanemab在3期临床试验中将评估患者认知和日常功能水平的CDR-SB评分增加速度降低27%，并在18个月里将淀粉样蛋白沉积水平降低约70%。这一结果代表着靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病疗法在3期临床试验中的重要突破。2022年5月，这两家公司向美国FDA递交了这款疗法的生物制品许可申请（BLA）。2022年7月，美国FDA授予了该在研疗法以优先审评资格，PDUFA日期为2023年1月6日。SRP-9001是Sarepta Therapeutics和罗氏共同开发的针对杜氏肌营养不良症（DMD）的“基因递送”疗法，旨在将目的基因运输到肌肉组织以产生抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的主要成分。在2022年的国际神经肌肉疾病大会上，这两家公司共同发布了SRP-9001的多项研究结果，这些结果证实该疗法对DMD患者有着持续的疗效。同年11月，FDA接受了Sarepta公司向美国FDA递交的该疗法的BLA申请，并授予优先审评资格。新闻稿指出，若获批，SRP-9001将成为首个治疗DMD的基因疗法。FDA预计于2023年5月29日前公布审评结果。Pegcetacoplan是Apellis Pharmaceuticals公司开发的一种玻璃体内注射的靶向补体C3的聚乙二醇化（PEGylated）双环肽疗法，可用以治疗由年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图样萎缩（GA）。双环肽分子集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，具有与抗体类似的亲和性和精确的靶向特异性；同时，由于它们分子量较小，使得其能够快速深入地渗透组织。在3期临床试验中，试验24个月时的数据显示，此药品用于治疗由年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图样萎缩（geographic atrophy）的疗效随着时间而增加。2022年7月，该疗法获得了FDA授予的优先审评资格。FDA预计于2023年2月26日前，对该疗法的新药申请（NDA）完成审查。
Donanemab是一款靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体。同样在2022年年底召开的阿尔茨海默病临床试验大会上，礼来公布了donanemab在一项3期临床试验中的积极数据。在治疗6个月后，与基线相比，donanemab将早期阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白斑块水平降低65.2%，而活性对照组这一数值为17.0%。这一数据显示donanemab能够在治疗早期阶段迅速有效地改变阿尔茨海默病的生物学。此前公布的2期临床结果显示，该疗法能够缓解早期阿尔茨海默病患者的认知和日常生活能力的衰退速度。2022年8月，donanemab获得了美国FDA授予的优先审评资格，FDA将使用加速批准通道对其BLA进行审评。RSVPreF3 OA为GSK针对老年人开发的RSV候选疫苗，由RSV融合前（prefusion）F糖蛋白（RSVPreF3）与GSK专有的佐剂组合而成。此融合前F糖蛋白为RSV病毒进入人体细胞所需。在一项关键的临床3期试验中，此在研疫苗在60岁以上受试者中有高达82.6%的总体效力，而在预防严重性的RSV下呼吸道疾病方面更展现出近95%的保护力。2022年11月，FDA授予该候选疫苗优先审评资格，并预计在2023年5月3日前完成对其BLA的审查。新闻稿指出，若获批，GSK的这款RSV疫苗有望成为首个能够保护60岁以上成人，免于因RSV感染而造成的下呼吸道疾病的疫苗。此外，欧洲与日本监管单位已接受此候选疫苗的上市申请。Epcoritamab是通过Genmab专有的DuoBody平台所开发的皮下给药的CD20/CD3双特异性抗体。基于一项针对复发/难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的1/2期临床试验的积极结果，艾伯维（AbbVie）和Genmab向FDA递交了该疗法的BLA。在这项研究中，之前接受过中位三线治疗的复发或难治性LBCL患者的总缓解率（ORR）为63%，完全缓解率（CR）为39%。FDA授予了此申请优先审评资格，PDUFA日期为2023年5月21日，并有望获得加速批准。新闻稿指出，若获批，epcoritamab将成为首个用于治疗LBCL的皮下给药的双特异性抗体。在2022年的美国血液学会（ASH）年会上，两家公司还公布了epcoritamab作为单药或组合疗法治疗r/r滤泡性淋巴瘤（FL）、未曾接受过治疗的FL、r/r弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）与里克特综合征（Richter's syndrome）的积极试验结果。结果显示，所有组合疗法在不同淋巴瘤患者中的ORR均达到80%以上。在里克特综合征试验中，epcoritamab作为单药治疗可在患者身上达成60%的ORR。据悉，该药物还在欧盟递交了申请，用于DLBCL。
2022年12月，Sage Therapeutics和渤健（Biogen）共同宣布，已完成向美国FDA滚动递交其在研口服药品zuranolone（SAGE-217/BIIB125）的新药申请（NDA），用于治疗抑郁症（MDD）及产后抑郁症（PPD）。Zuranolone是一种口服神经活性类固醇γ-氨基丁酸（GABAA）受体阳性别构调节剂，靶向的是负责情绪、唤醒、行为和认知等功能的大脑网络。在MDD患者中，它可能有助于快速重新平衡失调的神经元网络，以帮助恢复大脑功能。此次NDA提交了包括来自LANDSCAPE和NEST开发项目的数据。在迄今为止的临床开发项目中，zuranolone能够使患者的抑郁症状得到快速和持续改善，具有普遍良好的耐受性和一致的安全性。在一项针对PPD的试验中，服用zuranolone后的第3天便可见到抑郁症状的改善，并一直持续至第45天。目前，zuranolone已被FDA授予了治疗MDD的快速通道资格和突破性疗法认定，并获得了治疗PPD的快速通道资格。Mirikizumab是一种人源化IgG4单克隆抗体，可与IL-23的p19亚基结合，阻断IL-23介导的炎症反应。Mirikizumab正在多项临床试验中被开发用于治疗免疫性疾病，包括银屑病、溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病。礼来在2022年5月公布的一项针对UC的3期临床试验的数据显示，约一半（49.9%）接受mirikizumab维持治疗的患者在1年后获得临床缓解（clinical remission），同时，mirikizumab能显著改善患者排便急迫性。此前的一项2期研究结果显示，在接受mirikizumab治疗的中/重度UC患者中，75%的患者在两年后维持症状缓解。礼来已经向美国FDA和欧盟EMA递交使用mirikizumab治疗溃疡性结肠炎的监管申请，预计在2023年获得回复。Etrasimod是一款新一代的口服S1P调节剂，由Arena Pharmaceuticals开发，辉瑞于2021年12月完成了对Arena Pharmaceuticals的收购。云顶新耀公司拥有etrasimod在大中华区的开发权益。Etrasimod能够与S1P受体1、4、和5特异性结合，可能具有更好的疗效/安全性特征。它正在被研究用于一系列免疫炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎、嗜酸性食管炎和斑秃。2022年3月，辉瑞公布了etrasimod治疗中重度UC的两项3期临床试验获得的积极顶线结果。这两项试验均达到其主要终点，并且在所有关键次要终点上均显示出显著的改善。这两项3期临床试验以及长期扩展试验的结果将成为监管申请递交的基础，辉瑞原计划在2022年启动监管申请递交。
Sotatercept是Acceleron Pharma开发的一款潜在“first-in-class”IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白，用于治疗肺动脉高压。2021年9月，默沙东完成了对Acceleron Pharma的收购，获得了这款创新疗法。Sotatercept通过将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起，可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。在临床前实验中它可以逆转肺动脉壁和右心室的重塑。2022年10月，默沙东公布了sotatercept在治疗肺动脉高压的3期临床试验中的积极数据——除了达到主要终点，9项次要终点中的8项均表现出统计学上的显著改善。在接受治疗24周后，sotatercept与稳定背景治疗联用，与安慰剂相比，为患者的6分钟行走距离（6MWD）带来了统计学上显著并且具有临床意义的改善。此前，sotatercept已经获得FDA授予的突破性疗法认定，这也是首款获得突破性疗法认定的肺动脉高压在研疗法。在新的一年里，这10款潜在重磅疗法是否会如期问世？又是否会有更多其他创新疗法给我们带来意外之喜，造福更多患者？关注《药明康德》微信公众号，我们一起见证。
参考资料（可上下滑动查看）
[1] Evaluate Vantage 2023 Preview. Retrieved December 14, 2022, from https://www.evaluate.com/thought-leadership/vantage/evaluate-vantage-2023-preview[2] 2022 Clarity AD CTAD Presentations. Retrieved November 30, 2022, from https://www.eisai.com/ir/library/presentations/pdf/e4523_221130.pdf[3] Sarepta Therapeutics’ Investigational Gene Therapy SRP-9001 for Duchenne Muscular Dystrophy Demonstrates Significant Functional Improvements Across Multiple Studies, Retrieved July 7th, 2022, from https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-investigational-gene-therapy-srp-9001[4] Apellis Announces 24-Month Results Showing Increased Effects Over Time with Pegcetacoplan in Phase 3 DERBY and OAKS Studies in Geographic Atrophy (GA). Retrieved August 24, 2022 from https://investors.apellis.com/news-releases/news-release-details/apellis-announces-24-month-results-showing-increased-effects[5] Lilly Shares Positive Donanemab Data in First Active Comparator Study in Early Symptomatic Alzheimer's Disease. Retrieved December 1, 2022, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-shares-positive-donanemab-data-first-active-comparator[6] GSK’s respiratory syncytial virus older adult vaccine candidate granted Priority Review by US FDA. Retrieved November 2, 2022 from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-s-rsv-oa-vaccine-candidate-granted-priority-review-by-us-fda/[7] U.S. FDA Accepts for Priority Review the Biologics License Application for Epcoritamab (DuoBody®-CD3xCD20) for the Treatment of Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma. Retrieved from https://news.abbvie.com/news/press-releases/us-fda-accepts-for-priority-review-biologics-license-application-for-epcoritamab-duobody-cd3xcd20-for-treatment-relapsedrefractory-large-b-cell-lymphoma.htm[8] Sage Therapeutics and Biogen Complete Rolling Submission of New Drug Application for Zuranolone in the Treatment of Major Depressive Disorder and Postpartum Depression. Retrieved December 6, 2022, from https://investor.sagerx.com/news-releases/news-release-details/sage-therapeutics-and-biogen-complete-rolling-submission-new[9] Fifty Percent of Patients with Ulcerative Colitis Treated with Mirikizumab Achieved Clinical Remission at One Year in Lilly's Pivotal Phase 3 Study. Retrieved May 24, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fifty-percent-of-patients-with-ulcerative-colitis-treated-with-mirikizumab-achieved-clinical-remission-at-one-year-in-lillys-pivotal-phase-3-study-301552268.html[10] Pfizer Announces Positive Top-line Results from Yearlong Phase 3 Trial of Etrasimod in Ulcerative Colitis, Underscoring Best-in-Class Potential. Retrieved March 29, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220329005198/en[11] Merck Announces Positive Top-line Results from Pivotal Phase 3 STELLAR Trial Evaluating Sotatercept for the Treatment of Adults with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH). Retrieved October 10, 2022, from https://www.merck.com/news/merck-announces-positive-top-line-results-from-pivotal-phase-3-stellar-trial-evaluating-sotatercept-for-the-treatment-of-adults-with-pulmonary-arterial-hypertension-pah/
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