重磅！礼来阿尔茨海默病疗法3期试验显著延缓认知和功能衰退
▎药明康德内容团队编辑
今日，礼来（Eli Lilly and Company）公司宣布，其治疗阿尔茨海默病的抗体疗法donanemab在3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2中达到主要和所有关键次要终点。与安慰剂相比，donanemab将患者临床衰退速度减缓35%，患者日常自理能力下降速度减缓40%。接近半数患者接受donanemab治疗后1年内疾病未出现进展。阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Association）首席科学官Maria C. Carrillo博士在发布的声明中表示，这是迄今为止阿尔茨海默病疗法最有力（strongest）的3期临床数据。基于这些结果，礼来将尽快进行全球监管提交，并预计将在本季度向美国FDA递交上市申请。礼来将与FDA和其他全球监管机构合作，以实现最快速的传统审批路径。
TRAILBLAZER-ALZ 2是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。该研究纳入了早期症状性阿尔茨海默病患者。参与者按照他们的Tau蛋白水平进行区分，Tau蛋白是阿尔茨海默病进展的预测生物标志物。主要分析人群（n=1182）具有中等Tau水平和阿尔茨海默病临床症状。在这一人群中，主要终点指标iADRS（综合评估患者认知能力和日常自理能力）显示了临床衰退速度减缓35％（p<0.0001）。
此外，衡量患者认知能力的重要次要终点CDR-SB的评分显示在18个月内患者认知能力衰退速度减缓36%。其它分析显示：在donanemab组中，47%的参与者在1年内CDR-SB评分没有衰退，显著优于安慰剂组的29%（p<0.001）。
52%的参与者由于达到了淀粉样蛋白斑块清除的要求在1年内完成了治疗疗程，72%在18个月内完成疗程。与安慰剂相比，donanemab组的参与者进展到疾病下一阶段的风险降低了39%（HR=0.61；p<0.001）。
▲Donanemab的3期临床试验结果（图片来源：参考资料[1]）
礼来首席科学官和医学官Daniel Skovronsky博士表示：“在过去的20年里，礼来的科学家们通过阐明阿尔茨海默病病理的基本机制和发现成像和血液生物标志物工具来追踪病理，在阿尔茨海默病领域开拓了新的道路。我们对donanemab在本试验中为阿尔茨海默病患者带来积极临床结果和引人注目的统计显著性感到非常高兴。这是首次阿尔茨海默病疗法在3期临床试验中，实现了35%的临床和功能衰退减缓。”
这项3期临床试验中淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的发生率与此前的2期临床试验相似。ARIA是与淀粉样斑块清除抗体类治疗有关的观察结果，通常表现为大脑某个或多个区域的暂时性肿胀（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），可以通过核磁共振成像（MRI）检测到。在总体donanemab治疗组中，ARIA-E发生在24.0%的受治疗者中，其中6.1%出现症状性ARIA-E。在donanemab组中，ARIA-H发生率为31.4%，而安慰剂组为13.6%。大多数ARIA病例轻度至中度，经适当处理后好转或稳定。ARIA通常无症状，尽管可能发生严重和危及生命的事件。在这项研究中，严重ARIA的发生率为1.6%，其中包括两名因ARIA死亡的参与者和一名在严重ARIA事件后死亡的参与者。
近年来，靶点淀粉样蛋白的阿尔茨海默病疗法接连获得突破，已经有两款抗淀粉样蛋白抗体获得美国FDA的批准。而且根据药明康德内容团队去年整理的数据，针对阿尔茨海默病的药物研发临床试验热度不减，至少有170款在研疗法进入临床开发阶段。除了靶向淀粉样蛋白和Tau蛋白之外，疗法开发呈现靶点多样化和新分子类型比重攀升的趋势。期待更多创新疗法研发进展顺利，早日为阿尔茨海默病患者造福。
▲临床期AD在研疗法概述（数据来源：公开资料，药明康德内容团队制图）
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参考资料：
[1] Lilly's Donanemab Significantly Slowed Cognitive and Functional Decline in Phase 3 Study of Early Alzheimer's Disease. Retrieved May 3, 2023, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-significantly-slowed-cognitive-and-functional
[2] Therapeutic development for Alzheimer’s disease at Eli Lilly and Company. Retrieved January 11, 2021, from https://media.nature.com/full/nature-cms/uploads/ckeditor/attachments/8368/Lilly.pdf.
[3] Alzheimer's Association Statement on Donanemab Phase 3 Topline Data Release. Retrieved May 3, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/alzheimers-association-statement-on-donanemab-phase-3-topline-data-release-301814464.html
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