▎药明康德内容团队编辑（来源：MIT Technology Review）
1967年，首名人类心脏移植患者在术后活了18天。现如今，人类器官移植手术已能让患者健康地再活上数年甚至数十年。然而，目前困扰着器官移植领域的主要难题已不再是手术技术上的问题，而是可移植器官的严重短缺。仅在美国，每天就有17名患者在等待供体器官的过程中死去。为了解决这个问题，一些科学家开始探索跨物种的移植手术，也被称为异种移植。2022年，科学家们完成了首例猪心异种移植手术，尽管患者在术后仅存活了两个月，但这场手术让研究人员更好地了解到异种器官移植中所需要注意的风险，为更多的生物技术公司进一步探索异种器官移植的临床转化提供了经验。近几年，一家致力于结束全球器官移植短缺局面的生物技术公司eGenesis也在向异种移植领域发起挑战，希望通过基因编辑技术为器官短缺问题最突出的一类患者——两岁以下且心脏有缺陷的人类婴儿提供可靠的供体心脏，因为这类患者寻找合适大小的供体器官非常困难，而用于成人的心脏设备也不适用于心脏较小的婴儿。在介绍eGenesis的宏大设想和进展前，让我们先来了解一下异种移植的起源和其存在的挑战。异种移植的概念实际上早已有之，早在19世纪初，科学家们就曾尝试把猪的角膜移植到人类身上。到20世纪60年代和90年代，许多研究开始采用猴子和狒狒的器官进行异种移植。在不同的动物上进行大量的尝试后，研究者们达成了一项共识——猪是最佳的供体候选者。一方面是因为它们的繁殖速度较非人灵长类动物更快，另一方面是因为猪的器官大小与人类更相似。▲有望通过异种移植进行治疗的疾病（图片来源：参考资料[2]）不过，尽管异种移植是一种潜在的选择，但此类手术与人类器官移植手术相比所要面临的挑战更为艰巨。首先是这些来自动物的器官相比于人类器官具有更多被认为是“外来者”的抗原，患者要面临的免疫排斥反应也会更严重。其次，患者还有感染潜伏于动物器官中的人畜共患病毒的风险。这些病毒对动物来说是无害的，但人类感染后可能会引起致命的疾病。此外，即使这些动物并没有感染病毒，它们也会携带一些内源性的逆转录病毒，这类病毒可能在很久以前就整合到了动物的基因组中，并能在移植后通过逆转录在人体中“复活”。随着CRISPR技术的日趋成熟，这些难题也在一一得到解决。2003年，科学家们通过该技术制造出了一种转基因猪，这种猪敲除了导致急性免疫排斥反应的主要抗原之一——α-半乳糖（α-Gal），使移植了猪心脏或肾脏的非人灵长类动物的生存期得到了延长。而随着敲除了更多异种抗原的转基因猪的出现，此类动物的移植结果和生存期得到了进一步的改善。此外，非人灵长类动物的异种器官或细胞的最长存活天数超过了900天。▲从猪移植到非人灵长类的异种器官或细胞存活的时间（图片来源：参考资料[2]）这些研究为异种移植向临床转化提供了重要的参考和启发。eGenesis公司就是正在试图进行临床转化的公司之一，其团队打算使用CRISPR技术来同时解决免疫排斥反应和潜在的病毒感染这两大挑战。eGenesis公司的科学家们首先利用CRISPR技术对猪的成纤维细胞进行了多达70多次的基因编辑，包括敲除了几种可能会引起异种器官接受者免疫反应的基因、插入了7个被认为有潜力降低异种器官接受者免疫排斥反应的基因，以及灭活了50-70个存在于供体猪基因组中逆转录病毒的基因拷贝。在进行了这一系列的基因改造后，科学家们取出这些细胞的细胞核，然后把它们放入猪的卵细胞中，再通过体外授精技术产生胚胎植入成年猪的子宫中。最终，这些用于提供器官的基因编辑小猪（克隆猪）将通过剖腹产娩出。为了能够规模化提供可用于人类器官移植手术的异种器官，eGenesis公司目前已在一个研究机构饲养了大约400头克隆猪。这些克隆猪的饲养环境要求极其严格，任何进入饲养区的工作人员都必须先淋浴后全副武装上防护服，以免给这些克隆猪带去任何可能感染猪的病毒或虫子。研究人员称，这些经过大量基因编辑的小猪一部分会用于提供器官，另一部分则会接受仔细的监测，以观察这些基因编辑随着时间的流逝会给这些猪带来怎样的影响。好消息是，目前他们饲养的一些克隆猪已经超过了4岁，依然表现得十分健康。
如前文所述，eGenesis公司希望利用这些克隆猪为患有严重心脏缺陷的婴儿提供可供移植的心脏，使这些婴孩能够争取到更多时间等来人类的心脏。该公司计划最快在明年将这项技术应用于人类，在此之前，他们将在12只小狒狒身上进行异种移植实验来进行练习，每月至少进行一次此类手术。截至目前，该团队已完成了两次异种移植手术。为了使猪心的大小与接受捐献的小狒狒能够匹配，科学家们必须从只有1-2个月大的克隆猪上取得供移植的心脏。在移植成功后，这些心脏会在小狒狒的体内和它共同成长。第一只接受移植的小狒狒不到一岁，在手术一天后就因无法挽回的手术并发症而接受了安乐死。而第二只接受手术的小狒狒在手术后坚持了9天，最终因其血管无法与猪心脏中的血管保持连接而死亡。尽管头两次手术都没能成功，但研究人员依然对异种移植手术充满了信心。eGenesis的总裁兼首席执行官Mike Curtis博士表示，在两次手术中，这些移植后的心脏都能够很好地跳动，它们的表现令人鼓舞，进行手术的外科医生们也相信经过多次的练习就能够避免这些手术并发症，最终成功完成异种移植手术。此外，该公司正在积极寻求临床转化的可能，一旦找到潜在可接受异种移植的小患者，他们就有机会向美国FDA寻求手术批准。当今，器官移植领域正面临一场全新的革命，即把基因编辑动物的器官作为供体移植给人类。这一革命的推动力源于数量众多的待移植患者们对目前紧缺的人类器官替代品的迫切需求，尤其是对于那些罹患先天性心脏病等疾病的儿童，他们的生存率只有50%，几乎没有其他的选择。但是，这个领域的研究和实践也带来了众多的伦理和实际问题。例如，这些不到2岁的孩子们尚无成熟的心智对这场性命攸关的手术进行知情同意，而他们的监护人又没有其它更好的治疗选择。此外我们还需要重视的是，目前在人类中还没有长时间存活的异种移植案例，加上研究人员们对基因编辑动物器官对人体的长期影响依然不甚了解，这类手术明显存在着很高的风险。不过，有挑战就有人攻克，在真正把异种移植技术大范围应用到临床上前，科学家们并没有停下探索的步伐。除了eGenesis正在开展的一系列手术和研究，此前，另一家生物技术公司Revivicor的研究人员也曾尝试把基因编辑猪的肾脏等器官移植到已经被宣布脑死的成年人身上，此部分取得了令人鼓舞的初步结果。
图片来源：123RF
总的来说，尽管把动物器官移植给人类的异种移植面临着许多挑战，但是随着我们在基因编辑和免疫学等领域的知识和技术的进步，这一领域的前景可能比我们想象的要更光明。就像该领域的专家，纽约大学朗格尼移植研究所所长Robert Montgomery博士所说的："当你在开创一种新的事物时，总会有一个陡峭的学习曲线。"在面对挑战的同时，我们也看到了机遇和希望，期待这些科学家们能够更快给我们带来好消息！
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参考资料：
[1] This company plans to transplant gene-edited pig hearts into babies next year. Retrieved July 18, from https://www.technologyreview.com/2023/07/17/1076392/this-company-plans-to-transplant-pig-hearts-into-babies-next-year/[2] Ekser B, Li P, Cooper DKC. Xenotransplantation: past, present, and future. Curr Opin Organ Transplant. 2017 Dec;22(6):513-521. doi: 10.1097/MOT.0000000000000463. PMID: 28901971; PMCID: PMC5935127.[3] Organ Donation Statistics. Retrieved July 18, from https://www.organdonor.gov/learn/organ-donation-statistics[4] United Therapeutics Corporation Announces Historic Achievements in its Xenotransplantation Programs. Retrieved July 18, from https://ir.unither.com/news/press-releases/press-release-details/2022/United-Therapeutics-Corporation-Announces-Historic-Achievements-in-its-Xenotransplantation-Programs/default.aspx免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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