IR 之柒.壹 2020再访基因治疗与新兴biotech

Preface

i. 这是本公号第68篇

ii. ETH 打赏地址：

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基因治疗Gene Therapy，泛指将核酸递呈至细胞内以治疗疾病。

广义的基因治疗，从工业技术维度区分，包括 a). 细胞治疗 - CAR-T、TCR、NK细胞治疗；b). 核酸治疗 - antisense、mRNA、RNAi；c). 基因编辑 - CRISPR、ZFN；

给药/治疗模式维度区分，可大致划为Ex vivo、In vivo、In situ，a) 一般细胞治疗和血液疾病相关基因病涉及Ex vivo途径，如CAR-T/TCR；b). In vivo较多涉及通过病毒载体、细菌载体、脂质纳米载体给药；c) 如器官特异/局灶基因病常涉及In situ给药，如视网膜下腔注射治疗XLRP、瘤内注射治疗实体瘤。

NIIMBL BRL 就绪指数

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技术转化就绪指数用于评估先进科技从实验室发现、研发转化到产品化商用的可量化指征。TRL-技术转化就绪指数用于评估先进科技从实验室发现、研发转化到产品化商用的成熟度。TRL最早源于NASA，后经NASA、DOD完善，MRL-制造就绪指数则源于JDMTP基于TRL提出而后在NASA项目中逐步完善。

NIH加速创新中心NCAI关于医疗创新发展TRL更新最近一次是2019年2月，涉及领域依然维持制药/生物、治疗性设备、诊断/检测三块。临床前RL 3~5往往是NCAI/REACH加持孵化主要关注阶段。

美国国家生物制药制造创新机构（NIIMBL）2020 PC4.1 更新的BMRL则针对新兴biopharma，根据更新发布的ADC/BisPAb、Gnen Therapy、Vaccines对应Roadmap，对应RL不同阶段均有具体风险及需呼应节点标准问题描述。虽有拜杜法案系统性加持，但RL 4~7 Development阶段因介于机构资本与商业化资本青黄不接阶段，或是新兴工业“死亡之谷”。

参引NIIMBL最新版Gene Tx Roadmap，目前Genne Tx量产和商业化或是关键驱动指征。

社会经济：

目前Gene Tx于癌症和一些单基因病或愈显可触

虽单次治疗成本高，鉴于“one and done”特征，大大缩减量产成本，整体治疗成本可控，利于医保等覆盖可行性

较高需求利于加速审批与商业化成功率，适宜资本投资领域

技术：

基因编辑工具技术成熟，驱动潜在in vitro/in vivo修复可行性生物数据库完善，利于挖掘创新疗法靶点（区别于以往靶向疗法蛋白靶点）
工程化特征、可商品化形式、可物料组装、新材料就绪等，适宜建立复杂（complex）最小授权闭环系统（single-use system/黑箱组装系统）

商品化量产：

关键试剂和原材料成本高、量产有限量产低、低良品率增加单产成本延伸的产品质控、批次重复性评价增加量产成本纯化能力对产品安全性限制
多产品制备流程平台化（黑箱）限制合格标准复杂导致产品质量漂移偏差加大
研发/量产复杂导致商品化时限延迟
缺乏模块/多产品生产设施缺乏具有外包量产经验的CMO

Gene Tx模式简易示意 | FDA

Bayes Condition

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就技术转化，covid-19疫苗研发或受益于以往gene tx相关技术储备得以加速研发至量产速度，相应资源富集或反哺gene tx量产、供应链能力。

基于细胞基因治疗生产分发示意图 | pharmexec

除供应链或存在储存、再分发特殊要求。于基于细胞和个体化特征基因治疗，量产和供应链方案或会局部IVD/器械化。现阶段除以主流中心化生产再分发方案外，去中心/多中心生产再分发方案于量产成本降低极具优势，相应对产品规模或提出一定要求。

中心化 vs 去中心化量产再分配节点示意 | Harrison, Richard P., et al. Biotechnology advances 36.2 (2018): 345-357.

中心化节点量产供应方案模式 | Harrison, Richard P., et al. Biotechnology advances 36.2 (2018): 345-357.

去中心化节点量产再分配供应方案模式 | Harrison, Richard P., et al. Biotechnology advances 36.2 (2018): 345-357.

以往人类基因、蛋白图谱可见靶点发现相对集中，可成药靶点未见预想“技术爆炸”类似革新。Gene tx目前技术储备多以单基因病、部分癌症类型为主，是否能跨越适应症局限和技术就绪时限，实现理论上治疗/预防一切基因病的理想，或值得期待。

Favorable targets | Protein Atlas, Drug Bank

Gene Therapies Could Shift From Ex Vivo To In Vivo Editing | Ark

Gene Therapy And Editing Trials Have Increased Five-Fold Since 2010 | Ark

Gene Tx

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以在研资产数量、自有技术/平台为筛选条件，二级清单目前Gene Tx标的暨20年<万折向东. 叁拾标的汇总>稍作修正(仅涉及Gene Tx标的)。

新修正Gnee Tx标的清单(仅涉及Gene Tx标的)

附20年<万折向东. 叁拾标的汇总>清单（MarkerCap取自25-Dec）

除传统资本方式介入，以往Top Pharm（包括部分国内头部）对新兴gene tx方面也已多有布局，头部新兴标的资产多有Top Pharm介入。

19-20 M&A list外，通过R&D或Liscense等保守方式多点押注介入案例较常见，可见后续局部标的简述。

因covid-19 mRNA疫苗研发就绪优秀，BioNTech SE、Moderna、CureVac等gene tx标的20年光彩耀眼，或能借助此次国际级资源加持有效提升量产、供应、商品化能力以反哺技术就绪，预期长期（>5年）依然耀眼。

Covid-19疫苗技术方案及卖方产能市场预估 | Evaluate

BioNTech Ticker: BNTX

Ionis Ticker: IONS

Moderna Ticker: MRNA

CureVac Ticker: CVAC

4D Molecular Ticker: FDMT

CRISPR

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CRISPR技术工具化或已成基因编辑代名词。covid-19 mRNA疫苗研发一波催熟，与对Gnen Tx转化大有促益相比，21年或是CRISPR医疗领域产业化爆发拐点。

类似于其它技术转化领域，CRISPR技术方案溯源派系相对集中。除以往主流曝光三巨头技术背书的EDIT、NTLA、CRSP之外，新起细分领域技术平台标的值得关注。

除疾病治疗，CRISPR工具平台化后涉及其它生物科技相关商业化应用标的或有润雨细无声，闷声侯台之势。

Editas Ticker: EDIT

CRISPR Ticker: CRSP

Intellia Ticker:  NTLA

Beam Ticker: BEAM

eGenesis

Twist Ticker: TWST

以往参阅：

附录. CRISPR技术就绪指征

Source: Kurzgesagt – In a Nutshell , Genetic Engineering Will Change Everything Forever

祝，

        君安

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