读书笔记丨历史回顾肺癌靶向免疫治疗研究进展里程碑研究-第三季
Lancet Oncol (ICOGEN)
随机、双盲、平行对照临床试验（ICOGEN）：表明埃克替尼在治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC时，其疗效与吉非替尼相似，但其耐受性及安全性更优于吉非替尼。之后的一项Ⅳ期试验进一步证实了这一点。III期试验，ICOGEN研究，用于晚期NSCLC的治疗，与吉非替尼进行非劣性比较；400例患者（1例出组，399例）随机分为埃克替尼组（200例，199例进入全分析集；埃克替尼125mg tid）、吉非替尼组（199例，196例进入分析集；吉非替尼250mg qd）；埃克替尼组的PFS不劣于吉非替尼（4.6个月vs 3.4个月，P=0.31）；埃克替尼组、吉非替尼组的最常见不良事件皮疹（41% vs 49%）、腹泻（22% vs 29%）；埃克替尼组的药物相关不良事件低于吉非替尼组（61% vs 70%，P=0.046），特别是药物相关性腹泻（19% vs 28%，P=0.033）；埃克替尼是治疗晚期NSCLC的一种新选择。
Shi YK，Zhang L，Liu XQ, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer(ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2013, 14: 953-961.
Lancet Respir Med
恩莎替尼（X-396）：ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合是肺癌临床治疗中最有价值的靶点之一。大约3%-7%的非小细胞肺癌患者会出现ALK基因重排，这种变异在不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中最常见。目前中国CSCO指南中，第一代ALK抑制剂克唑替尼是Ⅳ期ALK融合基因阳性NSCLC的一线治疗药物。但大多数ALK阳性患者在使用克唑替尼1年内会出现疾病进展。恩沙替尼是第二代ALK抑制剂，是贝达药业和控股子公司Xcovery Holdings,Inc.共同开发的全新的、拥有完全自主知识产权的化合物，对多种克唑替尼耐药ALK突变有较强的抑制活性。这项临床2期研究由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头，中国27家医学中心参与，在克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌ALK阳性患者中评估了恩沙替尼的疗效和安全性。研究最终分析共纳入156例患者，患者接受了至少一剂恩沙替尼，其中62%有脑转移。
数据显示
客观缓解率方面：在147位可进行评估的患者中，76位患者的肿瘤显著缩小，客观缓解率（ORR）为52%，疾病控制率（DCR）为93%，研究者评估的中位无进展生存期为9.6个月。
针对脑转移病灶的控制：40例脑转移基线可测量的患者中，颅内客观缓解（iORR）为70%，颅内疾病控制率（iDCR）为98%，恩沙替尼对肺癌颅内转移具备显著的疗效。
针对ALK二次突变：对于新研发的ALK抑制剂，抑制耐药突变的能力也是评估ALK药物的重要一环。本临床结果显示：恩沙替尼对二次突变的总体疗效44%（20/45），其中对二代共有耐药突变位点G1202R的有效率为33%，对阿来替尼常见耐药位点I1171T/S的有效率为50%，对色瑞替尼常见耐药位点F1174L/V的有效率71%。提示恩沙替尼对二代耐药位点仍有一定的疗效。
安全性分析研究结果显示：接受恩沙替尼治疗后，主要治疗相关的不良反应为皮疹、ALT，AST的升高，但多为1-2级，发生率分别为56%，46%，41%；3-4级AE仅为6%、6%、3%，与Alectinib最常见的3-4级AE发生率相近。
所以，以上数据充分证明了恩沙替尼对国内克唑替尼耐药患者的疗效，尤其是在脑转移控制和耐药突变方面，药物副作用也安全可控，期待恩沙替尼早日上市，造福国内ALK+的肺癌患者。当然，我们也期待更多像ALK一样的靶点被发现并开发出药物，把癌症彻底控制，变成慢性病。
Yang YP，Zhang JY，Zhou JY, et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of ensartinib in crizotinib-resistant, ALK-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Respir Med, 2020, 7: 45-53.
Lancet Respir Med（ALESIA）
ALESIA研究：是由3个亚洲国家（中国、韩国和泰国）21个医疗中心共同参与完成的一项随机、多中心、开放标签的大型III期临床研究，旨在亚洲人群中头对头比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK+晚期非小细胞肺癌患者的疗效。2018年ESMO大会上首次公布研究结果。研究结果提示，阿来替尼组和克唑替尼组分别随访16.2个月和15.0个月后，根据研究者评估克唑替尼组中位PFS为11.1个月，而阿来替尼组中位PFS尚未达到，阿来替尼使疾病进展或死亡风险显著降低（HR 0.22, 95%CI: 0.13-0.38）。根据IRC评估阿来替尼组PFS较克唑替尼组也显著延长（HR 0.37, 95%CI: 0.22-0.61）。两组中位OS尚未达到(HR 0.28, 95%CI: 0.12-0.68，P=0.0027)。研究者评估的客观缓解率（ORR）比较，克唑替尼组和阿来替尼组分别为77.4%和91.2%。中位缓解持续时间对比，克唑替尼组和阿来替尼组分别位9.3和NE，HR 0.22 (0.12–0.40)，P<0.0001。ALESIA研究结果进一步巩固了阿来替尼作为ALK+晚期NSCLC患者一线治疗优选方案的地位，同时也意味着NSCLC慢病管理在亚裔人群中拉开序幕。
Zhou CC，Kim SW，Reungwetwattana T , et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study. Lancet Respir Med, 2019, 7: 437-446.
J Clin Oncol
MET扩增是一代EGFR-TKI的重要耐药机制之一，占5%-26%。针对这一耐药机制的有效治疗手段有限。广东省人民医院吴一龙教授牵头开展了一项前瞻性Ib/II期研究，旨在探讨EGFR-TKI耐药后给予吉非替尼基础上联合MET抑制剂Capmatinib的疗效和安全性。该研究的Ib期阶段主要目的是确定最大耐受剂量MTD和II期推荐剂量RP2D，II期阶段的主要终点是客观缓解率ORR。最终的RP2D为Capmatinib 400mg（每天两次）+吉非替尼250mg（每天一次）。结果显示，Ib期阶段的ORR为23%，II期阶段的ORR为29%。在MET高扩增（GCN≥6）亚组，ORR为47%；在MET高表达（IHC3+）亚组，ORR为32%。这两组的中PFS分别为5.49个月（95% CI 4.21-7.29）和5.45个月（95% CI 3.71-7.10）。常见的不良反应包括：恶心、食欲减退、周围性水肿、低蛋白血症、呕吐、皮疹以及腹泻等。该研究首次在前瞻性研究中聚集EGFR-TKI耐药机制中继T790M后第二常见的MET激活，证实了EGFR-TKI耐药后联合MET抑制剂Capmatinib的可行性，为进一步开展III期研究提供了数据支持。另外，该研究初步探讨了该联合治疗模式的可能获益人群，提示经过筛选后的MET过表达/高扩增患者获益更加显著。
Wu YL，Zhang L，Kim DW, et al. Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor–Dysregulated Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2018, 36: 3101-3109.
J Clin Oncol（BEYOND）
BEYOND研究：EGFR-TKIs 在EGFR 突变型患者的地位毋庸置疑，而除EGFR-TKIs 外，有无其他有前景的靶向药物呢？显然，周彩存教授牵头的BEYOND研究，回答了这一问题。该研究纳入了276 例晚期非鳞NSCLC，随机1∶1 接受紫杉醇卡铂（PC）+ 贝伐珠单抗（B）/ 安慰剂（Pl）。总体人群中，B+PC 组中位PFS 显著优于Pl+PC 组（9.2 个月 vs. 6.5 个月，P<0.001），B+PC 组中位OS 也显著延长（24.3 个月 vs. 17.7 个月，P=0.0154）。再进一步根据患者EGFR突变状态分层分析，无论是EGFR 突变型还是野生型患者，B+PC 均显著延长患者中位PFS（EGFR 突变组：12.4 个月 vs. 7.9 个月；EGFR 野生组：8.3 个月 vs. 5.6 个月，P<0.001）。3 度不良事件发生率两组相当，贝伐珠单抗相关的不良事件主要有高血压和蛋白尿，但发生率都较低。这样的研究是非常鼓舞人心的，尤其是对于EGFR 状态未明或者EGFR 野生型非鳞NSCLC 患者，B+PC 是很好的一线治疗方案。
Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. BEYOND, Double-Blind, Placebo-cotrolled, Multicenter, Phase III study of First-Line Carboplatin/Paclitaxel Plus Bevacizumab or Placebo in Chinese Patients With Advanced or Recurrent Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2015, 33:2197-2204.
J Thorac Oncol
同为抗血管生成药物，国产的重组人血管内皮抑制素（恩度，Endostar）在小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）中的研究却取得了阴性的结果。该Ⅱ期研究由陆舜教授牵头，在初治的SCLC 中，对比恩度联合化疗和单纯化疗的疗效。研究共纳入138 例晚期SCLC，1∶1 随机接受依托泊苷卡铂（EC）联合恩度或EC，两组中位PFS 无显著性差异（6.4个月 vs. 5.87 个月，P=0.2126）；总生存亦未见差异（12.1 个月 vs. 12.37 个月，P=0.8119）。由此可见，小细胞的靶向之路仍然异常坎坷。
另一项II期试验，用于初治的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），140例患者，随机分为重组人血管内皮抑制素+EC组（E+EC组，69例）、EC组（69例），E+EC组、EC组的中位PFS分别为6.4、5.9个月（P=0.213）；女性患者，E+EC组的中位PFS显著长于EC组（P=0.020）；两组的中位OS相似（12.1个月 vs 12.4个月，P=0.82）；E+EC组的ORR高于EC组，但无统计学差异（75.4% vs 66.7%，P=0.348）；4-6周治疗后的患者评估的QOL评分，E+EC组改善更明显。两组之间的非血液学毒性或III-IV级血液学毒性无差异。EC方案添加重组人血管内皮抑制素治疗ES-SCLC的毒性可接受，但不改善OS、PFS、ORR。
Lu S, Li L, Luo Y, et al. A multicenter, open-label, randomized phase II controlled study of rh-endostatin (Endostar) in combination with chemotherapy in previously untreated extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2015, 10: 206-211.
恩度的另一项研究，II期试验，用于初治的晚期NSCLC的治疗，126例患者入组，122例可评价疗效，分别给予紫杉醇+卡铂+重组人血管内皮抑制素（试验组，61例）、紫杉醇+卡铂（对照组，61例）治疗；试验组、对照组的ORR分别为39.3%、23.0%（P=0.078），对应的DCR分别为90.2%、67.2%（P=0.004），中位PFS分别为7.1、6.3个月（P=0.522），24周时PFS分别为78%、59%（P=0.017），中位OS分别为17.6、15.8个月（P=0.696）；两组之间的不良事件无显著性差异。紫杉醇+卡铂+重组人血管内皮抑制素可改善ORR，但PFS、OS无显著性差异。
Han B, Xiu Q, Wang H, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy of paclitaxel-carboplatin alone or with endostar for advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2011, 6: 1104-1109.
Br J Cancer（ALTER0302）
JAMA Oncol（ALTER0303）
国产小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂显示出较好的疗效，正在或有望改变NSCLC的治疗策略。既往晚期NSCLC并无标准的三线治疗方案。
ALTER0302研究：由上海市胸科医院韩宝惠教授和天津市肿瘤医院李凯教授作为共同第一作者的ALTER0302，该研究为安罗替尼对比安慰剂，单药用于晚期 NSCLC三线及以上治疗的 II 期临床研究。该研究旨在评估安罗替尼单药用于晚期 NSCLC三线及以上治疗的疗效和安全性。主要入组标准：年龄 18-70岁，ECOG PS 评分 0-2分，预期生存时间大于 3 个月；有可测量病灶，经组织学或细胞学确诊的转移性或复发的晚期 NSCLC；既往接受过至少两种系统性化疗后进展或无法耐受的患者。主要排除标准：小细胞肺癌（包括小细胞癌与非小细胞癌混合的肺癌）；有咯血史；活动性脑转移或脑转移控制时间<2个月；中央型、有空腔的肺鳞癌，或伴有咯血（>50毫升/天）的非小细胞肺癌；患者按 1：1 随机分组，口服安罗替尼或安慰剂直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。安罗替尼的给药方式为口服 12mg，每天1次，用两周停一周，21天为一个治疗周期。研究的主要终点为意向性人群（ITT）的无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存（OS）。每 2 个周期进行一次影像学评估。采用 NCI CTC AE v 4.0进行不良事件（AE）分级，如患者出现 3/4 级不良反应，或经过最佳支持治疗后仍然无法耐受的2级毒性时，允许调整剂量至10mg/天或8mg/天。2013年9月至2014年5月，研究共入组117例患者，其中安罗替尼组60例，安慰剂组57例，两组患者的基线资料均衡，数据截至2014年10月31日，研究达到主要终点，安罗替尼组（4.8个月，95%CI：3.5-6.4）的 PFS 显著优于安慰剂组（1.2 个月，95%CI：0.7-1.6）。采用 Cox 比例风险模型分析基线临床特征对患者 PFS 的影响，纳入分析的变量包括：治疗药物（安罗替尼 vs. 安慰剂）、年龄、性别、吸烟史、分期、既往治疗的疗效、组织学类型和转移病灶的数目等。结果显示，对比安慰剂组，安罗替尼组可以显著降低疾病进展风险，HR=032（95%CI：0.20-0.51；P<0.0001），亚组分析中，除转移病灶≤3个的患者外，其他亚组的患者均观察到安罗替尼组的PFS更优，尤其是转移病灶>3个和EGFR突变的患者。在 EGFR 突变阳性的患者中，安罗替尼组（n=12）和安慰剂组（n=9）的mPFS分别为6.93个月和0.72个月（P<0.001）。在 EGFR野生型的患者中，安罗替尼组（n=14）和安慰剂组（n=11）的mPFS分别为4.14个月和1.38个月（P=0.0022）。安罗替尼组患者的mOS为9.3个月（95%CI：6.8-15.1），安慰剂组为6.3个月（95%CI：4.3-10.5），且安罗替尼组的 OS 有延长的趋势（HR=0.78；95%CI：0.51-1.18；P=0.2316）。针对 EGFR 不同突变状态的亚组分析显示，EGFR突变阳性的患者中，安罗替尼组（n=12）和安慰剂组（n=9）患者的mOS分别为7.43个月和4.6个月（P=0.9068）。EGFR野生型的患者中，安罗替尼组（n=14）和安慰剂组（n=11）患者的 mOS分别为10.08个月和 5.06个月（P=0.0187）。此外，安罗替尼对比安慰剂还能显著提高患者的 ORR，分别为10.0%（95%CI：2.4-17.6%）vs. 0%（95%CI：0-6.3%），P=0.028。同时，安罗替尼组的DCR也显著高于安慰剂组，分别为83.3%（95%CI：73.9-92.8%）vs. 31.6%（95%CI：19.5-43.7%），P<0.0001。对比两组患者进展后的后续治疗，安罗替尼组有 11 例（18.3%）患者接受化疗或靶向治疗，44例（73.3%）患者接受最佳支持治疗。在安慰剂组，9例（15.8%）患者接受化疗，45例（78.9%）患者接受最佳支持治疗。两组患者进展后的后续治疗没有显著差异（P=0.852）。在安罗替尼组的发生率高于安慰剂组的 AE 有：高血压（55.00%）、TSH 升高（36.67%）、手足综合症（28.33%）、甲状腺球蛋白升高（26.67%）、总胆固醇升高（25.00%）、腹泻（23.33%）等。其中安罗替尼组最常见的与治疗相关的 3-4 度 AE 是高血压（10%）、甲状腺球蛋白升高（5%）和手足综合症（3.33%）。在调整剂量或对症处理后，所有的 AE 均缓解。研究未发生治疗相关的致死性事件。ALTER-0302 这一 II 期临床研究评估了安罗替尼单药用于晚期 NSCLC 三线或以上治疗的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂相比，安罗替尼可以显著延长患者的 PFS，提高 ORR 和 DCR。虽然安罗替尼组的 OS 较安慰剂组没有显著性差异，但可观察到延长的趋势。
ALTER0303研究：由上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授和天津市肿瘤医院李凯教授共同牵头开展的ALTER0303是一项多中心、双盲、随机对照的III期临床研究。该研究旨在评估安罗替尼单药用于晚期NSCLC三线及以上治疗的有效性和安全性。该研究共纳入437例既往至少接受过两线系统性治疗的IIIB/IV期NSCLC患者，患者按照2：1随机入组到安罗替尼治疗组（n=294）或安慰剂治疗组（n=143）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。结果显示，安罗替尼组和安慰剂组的中位OS分别为9.6个月和6.3个月（HR=0.68；95%CI 0.54-0.87，P=0.0018），达到了主要研究终点。在无进展生存期（PFS）分别为5.4个月和1.4个月（HR=0.25；95%CI 0.19-0.31,P<0.0001）。在客观缓解率（ORR）（9.2% vs 0.7%，P<0.0001）和疾病控制率（DCR）（81.0% vs 37.1%，P<0.0001）等次要终点上，安罗替尼组也均显著优于对照组。EGFR亚组分析显示，EGFR敏感突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼的治疗中获得OS和PFS的双重获益。在安全性数据方面，≥3级的治疗相关不良事件的发生率在安罗替尼组为61.9%（n=182）、安慰剂组为37.1%（n=53），安罗替尼组常见的治疗相关不良事件包括高血压、乏力、促甲状腺激素升高、厌食、高三酰胺甘油血症、手足综合征以及高胆固醇血症等。ALTER0303研究为晚期NSCLC三线及以上治疗提供了可选方案。
Han B, Li K， Zhao Y, et al. Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised phase II trial (ALTER0302). Br J Cancer，2018，118：654-661.
Han B，Li K，Wang Q，et al. Effect of anlotinib as a third-line or further treatment on overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancr：the ALTER 0303 phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol，2018，4：1569-1575.
J Clin Oncol
另一种国产多靶点小分子抗血管靶向药物呋喹替尼在晚期NSCLC三线治疗中也显示出不错的前景。由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头开展的一项多中心II期临床研究显示，呋喹替尼三线及以上治疗晚期非鳞NSCLC的中位PFS显著优于安慰剂组（分别为3.8个月和1.1个月；HR=0.34；95%CI 0.20-0.57，P<0.001），且安全性可接受，目前，基于同一受试对象的III期临床研究（FALUCA）正在进行，OS数据值得期待。
Lu S，Chang J，Liu X，et al. Randomized，double-blind，placebo-controlled，multicenter phase II study of fruquintinibafter two prior chemotherapy regimens in Chinese patients with advanced nonsquamousnon-small-cell lung cancer. J Clin Oncol，2018，36：1207-1217.
Ann Oncol
中山大学肿瘤医院王思愚等通过回顾性分析单中心223 例手术切除后的局部晚期患者，纳入淋巴结转移数量、肿瘤组织学类型、TNM 分期、辅助化疗等因素建立了预测发生脑转移风险的数学模型。基于此预测模型筛选脑转移高风险患者，王思愚等牵头开展了一项Ⅲ期随机对照临床研究，旨在探讨PCI 能否改善完全性切除术并完成辅助化疗的ⅢA-N2（N2 经手术病理确认）患者的DFS 和OS。研究共入组156 例患者（PCI 组：81 例；对照组：75 例）。结果提示，PCI 能显著延长患者的DFS（28.5 个月vs. 21.2 个月，P=0.037）；接受PCI 的患者，术后5 年内发生脑转移的发生率显著降低（20.3% vs. 49.9%，P<0.001）；然而两组患者的总生存未见差别（31.2 个月vs. 27.4 个月，P=0.310）。虽然，本研究中我们看到了DFS 的获益，然而，随着靶向药物的应用，肺癌患者的总体生存显著改善，全脑照射后的后续并发症问题也日益凸显，值得临床医生关注。
Li N，Zeng ZF，Wang SY，et al. Randomized phase Ⅲ trial of prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with fully resected stage ⅢA-N2 nonsmall-cell lung cancer and high risk of cerebral metastases after adjuvant chemotherapy. Ann Oncol，2015，26：504-509.
Ann Oncol
香港中文大学莫树锦教授牵头的多中心III期研究，比较了S-1和多西他赛作为二线或三线治疗晚期NSCLC的疗效，研究共入组1154例患者，1：1随机分配至S-1组和多西他赛组。研究结果显示，S-1组和多西他赛组在OS（主要研究终点）、PFS（次要研究终点）均无显著差异，中位OS分别为12.75个月和12.52个月（HR 0.9445, 95% CI 0.833-1.073，P=0.3818）。两组的客观缓解率分别为8.3%和9.9%。EORTC QLQ-C30生活质量评价显示S-1组有显著改善。该项前瞻性研究证实S-1作为二线或三线化疗不劣于多西他赛，可用于经治晚期NSCLC的治疗。该项研究为乏善可陈的二线及以上化疗方案增加了新的治疗选择和高级别循证医学证据。
Nokihara H, Lu S, Mok T, et al. Randomized controlled trial of S-1 versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy (East Asia S-1 Trial in Lung Cancer). Ann Oncol，2017，28：2698-2706.
J Thorac Oncol
JUST研究：奈达铂是第三代铂类抗肿瘤药物，临床前药效学研究显示本品与顺铂相似，且对部分耐顺铂的细胞株有抑制作用，其抗瘤谱广，主要用于头颈部癌、食管癌、卵巢癌、肺癌等实体肿瘤。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授组织的多中心、开放标签、随机III期临床研究，比较了奈达铂联合多西他赛对比顺铂联合多西他赛一线治疗进展期肺鳞癌的疗效。研究共入组286例患者，随机分配至2个治疗组，最终ITT患者奈达铂组141例，顺铂组139例。治疗方案分别为奈达铂80mg/m2或顺铂75mg/m2联合多西他赛75mg/m2.主要研究终点是PFS，次要研究终点是至疾病进展时间（TTP），最佳总体反应率和副作用。结果显示，奈达铂组和顺铂组中位PFS无显著差异，分别为4.63个月和4.23个月（P=0.056）。至疾病进展时间无显著差异。最佳总体反应率控奈达铂组仍优于顺铂组，分别为51.5%和38.1%（P=0.033）。疾病控制率奈达铂组，分别为96.2%和82.5%（P=0.0004）。III或IV级副作用以及3-4级的恶心、疲乏顺铂组比奈达铂组更常发生（P<0.05）。因此，奈达铂可作为进展期或复发肺鳞癌治疗的新选择。
Lu S，Chen Z，Hu C， et al. Nedaplatin Plus Docetaxel Versus Cisplatin Plus Docetaxel as First-Line Chemotherapy for Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Lung-A Multicenter, Open-label, Randomized, Phase III Trial. J Thorac Oncol，2018，13：1743-1749.
Ann Oncol
局部晚期非小细胞肺癌的标志治疗策略是同步放化疗，与序贯化疗放疗相比，可显著延长患者的PFS和OS，然而与放疗联用的最佳化疗方案国际上一直未有定论。目前同步放化疗中最为常用的两种方案是依托泊苷联合顺铂（EP）和卡铂联合紫杉醇的（PC）每周方案。前者应用早，欧洲较为常用，可全量与放疗联用，相对方法和经济，而后者在美国使用更为普遍。鉴于此，中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授团队开展了一项随机对照III期临床研究，旨在比较IIIA-NSCLC同步放疗中前述两方案的疗效。2007年至2011年，共计200例患者进入随机，其中191例符合入组条件并完成相应治疗（EP组95例，PC组96例），中位随访时间73个月。EP组的3年OS率明显高于PC组（41.1% vs 26.0%，P=0.095）。毒副作用方面，2级及以上放射性肺炎发生率在PC组明显高于EP组（33.3% vs 18.9%，P=0.036），而EP组3级及以上放射性食管炎发生率更高（20.0% vs 6.3%，P=0.009），基于以上结果，该研究推荐EP方案实施同步放化疗的首选化疗方案，该项研究不仅为同步放化疗方案选择提供了高级别的循证医学证据，所推荐的EP方案由于价格低廉，也可大大降低社会及家庭的经济负担。
Liang J, Bi N, Wu S, et al. Etoposide and cisplatin versus paclitaxel and carboplatin with concurrent thoracic radiotherapy in unresectable stage III non-small cell lung cancer：a multicenter randomized phase III trial. Ann Oncol，2017，28：777-783.
J Thorac Oncol （CheckMate 078）
Checkmate 017和Checkmate 057是首先在晚期NSCLC中奠定免疫治疗地位的两项全球注册研究，它们分别证实了肺鳞癌和肺腺癌中PD-1抑制剂作为二线治疗（对比多西他赛）优于传统化疗。但目前尚缺乏基于中国肺癌人群的免疫治疗数据。由广东省人民医院吴一龙教授牵头开展的CheckMate 078研究于2015年启动，研究数据在2018AACR会议上公布，由此开启了中国肺癌免疫治疗的新时代。CheckMate 078研究是PD-1抑制剂纳武利单抗（Nivolumab）在中国肺癌患者中开展的首个随机、对照、开放、多中心III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗在以中国人群为主的晚期NSCLC二线治疗中的有效性和安全性。504例EGFR野生型和ALK阴性的IIIB/IV期NSCLC患者在一线含铂双药化疗失败后，患者按照2:1随机入组到纳武利尤单抗治疗组（3mg/kg，每2周）或多西他赛治疗组（75mg/m2, 每3周），直至疾病进展或不可耐受。研究预设亚组分层为：肿瘤细胞PD-L1表达（≥1%和<1%）、PS评分和组织病理学。主要联合研究终点为总生存期（OS）以及与CheckMate 017和CheckMate 057研究OS获益的一致性。研究结果显示，纳武利尤单抗相比多西他赛可以为既往接受过治疗的晚期NSCLC患者带来显著的生存获益，总体人群中位OS分别为12.0个月和9.6个（HR=0.68；97.7% CI 0.52-0.90，P=0.0006），1年总生存率分别为50%和39%，达到主要研究终点。亚组分层结果显示，鳞癌患者两组中位OS分别为12.3个月和7.9个月（HR=0.61；95% CI 0.42-0.89），非鳞癌患者中位OS分别为11.9个月和10.2个月（HR=0.76；95% CI 0.56-1.04）。肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者纳武利尤单抗治疗中位OS为12.3个月，多西他赛组为7.9个月（HR=0.62；95% CI 0.45-0.87），而肿瘤细胞PD-L1表达<1%的患者，两组中位OS分别为11.4个月和10.2个月（HR=0.75；95% CI 0.52-1.09）。两组总体人群客观缓解率（ORR）分别为17%和4%，中位缓解持续时间（DOR）分别为尚未达到和53.个月，不良事件发生率分别为64%和83%，3级及以上事件为皮疹（12%）和乏力（10%）。CheckMate 078研究共入组中国肺癌患者451例，占研究总体入组病例数的89%。其中60%为非鳞癌。纳武利尤单抗组中位OS为11.9个月，多西他赛组为9个月，死亡风险降低36%（HR=0.64%；95% CI 0.50-0.83；P=0.0004）。显著降低疾病进展风险30%（HR=0.70；95%CI 0.56-0.87；P=0.0015）.CheckMate 078研究与CheckMate 017和CheckMate 057全球性数据基本一致，证实纳武利尤单抗的获益和安全性无种族差异。这为中国晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择，具有突破性意义。
Wu YL, Lu S, Cheng Y, et al. Nivolumab versus docetaxel in a predominatly Chinese patient population with previously treated advanced NSCLC: CheckMate 078 randomized phase III clinical trial. J Thorac Oncol，2019，14：867-875.
本内容由金陵呼吸博士论坛肺癌小组根据中国临床学年度研究进展2015,2016,2017,2018整理由前两季未列入的由中国学者主导的临床研究。