不可思议的逆生长，罕见副作用PD-1治疗后白发成黑发

2017年7月发表在JAMA Dermatol杂志上的这项研究发现，PD-1/PD-L1抗体竟然能够让患者的灰白头发重新变成黑色。虽然需要在更多的患者中进一步研究头发“重新染色”（hairrepigmentation，HR）的机制，但HR或许可以成为临床响应的一个标志。

PD-1/L1作用机制

癌症的发生，其实是机体免疫和肿瘤细胞之间的拉锯战中，肿瘤细胞胜出了。正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞；但肿瘤细胞同时会采取各种策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常杀伤肿瘤细胞。这些策略统称“免疫逃逸”，狡猾的肿瘤细胞有许多“免疫逃逸”的策略。PD-1和PD-L1就是肿瘤免疫逃逸的策略之一。

免疫细胞是我们身体里的巡逻警察，肿瘤细胞是警察们抓捕的“坏蛋”。免疫细胞在识别出肿瘤细胞后，就会掏出武器，一下把肿瘤细胞干掉。然而，之所以癌症还是会发生，就是因为肿瘤细胞还有后手。他们竟然发现了免疫细胞上的“刹车键（PD-1）”，一旦被认出来，他们就通过“小手（PD-L1）”按下刹车键，免疫细胞直接就失去行动能力了。

“小手（PD-L1）”按下“刹车键（PD-1）”

PD-1/L1单抗废掉“小手”

而PD-1/PD-L1单抗就是针对PD-1/PD-L1设计出的抗体，它们能和PD-1/PD-L1结合，让“刹车键”失灵，或是让肿瘤细胞的“小手”废掉。如此一来，T细胞就能彻底解放武力，把肿瘤细胞干翻了。

除了抗肿瘤机理的独特性，获批适应症数量之多也是PD-1/PD-L1抗体被誉为“颠覆性疗法”的原因之一。过去的几年里，科学家们开发出了多个靶向PD-1和PD-L1这对免疫检查点的单克隆抗体。其中，PD-1抗体Nivolumab 和Pembrolizumab以及PD-L1抗体Atezolizumab已经被批准用于治疗转移性非小细胞肺癌（non– small-cell lung cancer，NSCLC）。

      由于存在于T细胞上的PD-1分子通常是一个安全装置，用来阻止免疫细胞攻击那些它们不该攻击的对象，比如健康人类细胞，因此，通过阻断这一免疫检查点来治疗癌症也带来一些免疫相关的不良事件。其中，皮肤是最常受影响的器官。虽然只有5%的患者会出现严重的反应，但大约一半的患者会发展成轻度到中度的皮肤不良反应，包括出疹、白癜风和瘙痒。不过，到目前为止，还没有关于头发“重新染色”（白发变黑）这一副作用的案例被报道。

案例分享2016年9月至12月招募一研究中，52名肺癌患者参与了一项前瞻性研究。该研究旨在调查是否患者接受抗PD-1/PD-L1疗法会产生皮肤毒性反应。结果发现，有14名患者在接受治疗期间出现了HR。其中，13人为男性，1人为女性；平均年龄64.9岁；4名患者是鳞状细胞肺癌，10名患者是肺腺癌；12人在接受PD-1抗体治疗（11 Nivolumab, 1 Pembrolizumab），2人在接受PD-L1抗体Atezolizumab治疗。其中4名患者中13名患者的头发弥漫性变黑，另外1名患者中的白发之间的黑色斑块。

所有出现HR的患者中，只有1人在4个周期后由于疾病进展停止了治疗，并最终死亡。其他人仍在治疗中，且实现部分缓解或病情稳定（SD）。

HR通常开始发生于枕骨区和颞区（occipital and temporal region），然后发展向额前区和顶骨区（frontal and parietal areas），或者发生在先前没有黑色头发的地方。

  左边为PD-1治疗前的白发，右边为PD-1治疗后的黑发

背后原因探讨

头发灰白是一个与衰老有关的生理过程，在不同种族之间存在一些差异。HR是罕见的，只有在与多种药物（如沙利度胺，来那度胺，厄洛替尼，阿达木单抗或依替丁酸）有关的案例中被报道过。尽管作者们已经提出了一些假说，但这背后的机制还不清楚。

其中一些作者提出，不同的药物能够抑制促炎细胞因子（TNF-α、TNF-β、IL-1和IL-6）。这些细胞因子可以作为黑素生成的负调节因子。这就解释了HR的发生。另一些作者提出了一种几乎相反的假说：毛囊中的黑色素细胞可能是通过炎症介质来激活的，如细胞因子和活性氧。

这是首次在14例患者的病例系列研究中报告了抗PD-1/抗PD-L1治疗肺癌而引起的头发色素沉着，并推测这种现象与治疗存在因果关系，且在接受抗PD1/抗PD-L1治疗肺癌的患者中，头发色素沉着可能是疗效良好的标志。

本文由杭州湘湖肺癌论坛整理完成。

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长三角肺癌协作组

为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。

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