RET抑制剂丨FDA批准首个高选择性RET抑制剂『LOXO-292』用于晚期RET+肺癌和甲状腺癌

"Loxo Oncology 是一家专门开发针对患者肿瘤中特定基因特征（TRK，RET，BTK，KRAS等）高选择性小分子靶向药物的精准医疗公司，这一精准医疗策略得到了礼来的肯定，后被礼来80亿美元并购。¹ LOXO-101（larotrectinib，拉罗替尼）作为全球首款上市针对NTRK基因融合的泛癌种靶向药物，推动了癌症疗法从“基于癌症体内起源”转向“基于癌症基因特征”的演变，使人类抗癌历程达到了一个新的里程碑。² 时隔近2年，其“兄弟”LOXO-292（selpercatinib）再次以全球首款高选择性RET抑制剂的身份被FDA批准上市！³"

2020年5月8日，FDA加速批准礼来旗下 Loxo Oncology 公司开发的高选择性RET抑制剂 Retevmo（selpercatinib，LOXO-292）上市，用于治疗RET基因突变或融合的非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）和其它类型甲状腺癌的患者。Retevmo 也是FDA批准的首个高选择性RET抑制剂。

▲ FDA批准首个高选择性RET抑制剂上市

Retevmo具体适应症为：

1）RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者；

2）RET突变需要系统治疗的12岁及以上的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和儿童患者；

3）RET融合阳性放射性碘难治的需要系统治疗的12岁及以上的晚期或转移性甲状腺癌成人和儿童患者。

首先，什么是（非）高选择性RET抑制剂？

此前并没有官方所批准的高选择性RET靶向抑制剂，但同时有可抑制RET的其他激酶抑制剂正处于临床试验当中。RET抑制剂大致分为两类：非高选择性RET抑制剂和高选择性RET抑制剂。

非高选择性RET抑制剂：不仅抑制RET蛋白信号，同时会抑制VEGFR、EGFR等其他蛋白，比如 Cabozantinib：卡博替尼；Vandetanib：凡德他尼等。

▲ 非高选择性RET抑制剂

高选择性RET抑制剂：只抑制RET蛋白信号，更精准且毒副作用更小，比如 LOXO-292（Retevmo），BLU-667。

▲ 高选择性RET抑制剂

其次，RET基因到底是个啥？

RET基因是个原癌基因，全称是：Rearranged during transfection proto-oncogene。其负责编码的是一种受体酪氨酸激酶，它是一种跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。受体酪氨酸激酶在正常器官和成年组织类型中起到维护的作用，当RET基因出现点突变或基因重排时，会引起大量下游信号通路的激活，便会驱动肿瘤的发生。

▲ RET下游通路激活途径

RET突变广泛存在于各大癌种中，其突变模式繁多，常见的变异情况有六种：

⑴ RET的突变：EC区域（胞外结构域）的 RET突变；IC区域（胞内结构域）的 RET突变；TK区域（激酶结构域）的 RET突变；

⑵ RET的重排；

⑶ RET的融合；

⑷ RET的扩增；

⑸ RET的CNV Gain；

⑹ RET的CNV Loss。

▲ 人类癌症中RET常见变异情况：突变与重排

RET基因变异最常见的是突变（38.6%）> RET融合（30.7%）> RET扩增（25%）> RET重排（3.4%）> RET CNV Gain（1.1%）= RET CNV Loss（1.1%）。⁴

▲ RET在癌症中的变异频率

RET变异广泛存在于各大癌种中，主要存在RET变异的肿瘤有：

⑴ 乳头状甲状腺癌（PTC：7%~27%）；

⑵ 甲状腺髓样癌（MTC：40%~80%）；

⑶ 未分化甲状腺癌（ATC：4%~16.7%）；

⑷ 多发性内分泌瘤 IIA/IIB型（MEN2A/B：>98%）；

⑸ 非小细胞肺癌（NSCLC：0.7%~2%）；

⑹ 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（3%~6%）。

很少发生在其他实体肿瘤中。

▲ NSCLC与RET变异关系

▲ 甲状腺癌与RET变异关系

再次，该如何检测RET变异？

首先必须明白的一点就是，FDA此次批准 Retevmo 上市的时候并没有批准其伴随诊断，那么，该如何选择合适的方法检测RET变异呢？

我们知道RET基因变异最常见的是基因突变，其次是基因融合，个人建议想二者兼得的最佳检测方法就是NGS方法，所以推荐有条件的患者首选NGS方法。另外，官方也是这么推荐的：“有条件的患者可以选择包括RET基因突变和融合在内的基于组织或者血液的NGS检测方法，如果NGS方法不可用，可使用RT-PCR或者FISH等方法”。

▲ NGS是首选RET检测方法

目前，RET融合检测的金标准方法尚未确定，对于RET融合检测的建议为：

IHC 不推荐使用；

FISH 极少数情况下推荐使用；

RT-PCR 推荐使用；

表达不平衡 推荐使用，尤其是评估多激酶融合情况；

DNA-NGS 推荐使用；

RNA-NGS 推荐使用。

▲ RET融合常见6种检测方法的优劣势对比

最后，Retevmo为何加速获批？

根据 LIBRETTO-001 1/2 期临床试验中总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），FDA加速批准了Retevmo（selpercatinib，LOXO-292）的上市，该适应症的持续批准可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。在临床试验期间，3种类型肿瘤患者口服160mg Retevmo，每日2次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要评价指标为总体缓解率（ORR）及反应持续时间（DOR）。研究结果显示：RET融合阳性的NSCLC患者中：① 39例从未接受过治疗的RET融合阳NSCLC患者的 ORR为 85％，DOR尚未达到。②105例接受过含铂化疗的RET融合阳性成人NSCLC患者的ORR为 64%，DOR为 17.5个月。RET突变的MTC患者中：① 88例既往未接受过卡博替尼和凡德他尼治疗的RET突变甲状腺髓样癌患者的ORR为 73%，DOR为 22.0个月。② 55例既往接受过卡博替尼和凡德他尼治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌患者中，ORR为 69%，DOR尚未达到。RET融合阳性的MTC患者中：① 8例仅接受过放射性碘治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者的ORR为 100%，DOR尚未达到。② 19例放射性碘难治且接受过其他系统治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者中，ORR为 79%，DOR为 18.4个月。
▲ LIBRETTO-001 1/2 期研究结果

参考资料：

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/lilly-announces-agreement-to-acquire-loxo-oncology-300773673.html

2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-fda-approval-larotrectinib-advanced-malignancies-ntrk-gene-fusion

3.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-patients-lung-and-thyroid-cancers-certain-genetic-mutation-or-fusion

4.Kato S, et al. Clin Cancer Res. 2017;23:1988-1997.

RET融合”轻舟-药敏计划”肺癌丨RET融合类器官模型“轻舟-药敏”免费入组公告实体瘤少见变异类器官模型取样操作流程（手术组织和穿刺组织）实体瘤少见变异类器官模型取样操作流程（胸腹水）RET融合类器官培养援助计划RET融合目前国内暂没有上市的靶向药物，这也是很多RET融合患者最困惑的问题。长三角肺癌协作组是国内第一个推出类器官培养和筛选援助的协作组，对入组长三角肺癌协作组相关临床试验出现耐药的患者免费进行类器官培养，寻找下一步用药方案并指导治疗。同样欢迎助力于长三角肺癌协作组相关临床试验开展的国内外新药研究机构前来咨询。

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什么是类器官培养？类器官是近年突破发展的一种体外3D组织培养技术，可以在体外高成功率、快速的培养人的组织细胞，形成保留原器官组织结构和生物信息的“微组织”，在个性化治疗和再生医学领域有广泛的应用前景。肿瘤类器官培养技术，通过在体外建立类似体内的微环境，把患者组织分离的肿瘤细胞在体外实现3D培养，形成微型肿瘤模型。利用该模型帮助肿瘤患者个性化的测试多种药物的敏感性，实现个性化的精准医疗。哪些患者可以免费参加类器官培养？成功入组长三角肺癌协作组相关临床试验，耐药后出组的患者可免费接受类器官培养，帮助患者寻找下一步用药方案并指导耐药后治疗。“轻舟计划”少见突变类器官模型药敏临床研究“轻舟药敏”计划目标是建立各种少见突变的肿瘤类器官模型，入组患者成功建立类器官后，提供免费用药指导报告。已建少见变异类器官Preclinical Model汇总表

实体瘤：NTRK融合；NRG1融合；FGFR融合；EWSR1融合；TFE3融合；TMPRSS2融合；BAP1融合；MYB融合；MAML2融合；CIC融合；BCOR融合；YWHAE融合；FUS融合；PAX3融合；SYT融合；NR4A3融合；HMGA2融合；EGFR KDD，MET KDD，BRAF KDD，FGFR KDD，ALK KDD，ROS1 KDD，RET KDD，ERBB2 KDD，JAK KDD，KIT KDD，PDGFRA KDD，LYN KDD，SOX17 KDD，NTRK KDD，BAP1 KDD，TMPRSS2 KDD，ERBB4 KDD，VHL KDD，MAP3K1 KDD，RAF1 KDD，AKT3 KDD，CDK8 KDD等。

肺癌：RET融合；ROS1融合；ALK融合；BRAF突变；KRAS突变；MET扩增；ERBB2扩增；EGFR扩增；FGFR扩增；MET融合（除MET-MET，又称MET 14 Skipping）；MET 14 Skipping；BRAF融合；EGFR融合；ERBB2融合（包括ERBB2-ERBB2，又称ERBB2 16 skipping）；ERBB2突变（HER2突变）；EGFR少见突变（除20-ins）；EGFR 20-ins；NRAS突变；AKT1/2/3突变；DDR2突变；FGFR突变；MAP2K1（MEK1）突变；BRCA1/2突变；KIT突变；PDGFRA突变；PIK3CA突变；STK11突变；JAK1/2/3突变；PTEN突变；TSC1/2突变；IDH1/2突变；MTOR突变；EZH2突变等。

已建耐药类器官Preclinical Model汇总表

肺癌耐药：一代二代EGFR TKI耐药[继发性MET扩增；继发性HER2扩增（ERBB2扩增）；继发性PIK3CA突变，继发性BRAF突变；转小细胞肺癌；上皮间质转化]；三代EGFR TKI耐药[继发性MET扩增；继发性HER2扩增（ERBB2扩增）；继发性PIK3CA突变，继发性BRAF突变；转小细胞肺癌；上皮间质转化]；免疫治疗耐药（单细胞测序）。

临床试验面临的挑战生物标志物不明确：与药效关联的生物标志物发现；招募困难：特别是少见突变患者少，临床试验推进速度慢。临床试验增加导致患者资源相对稀缺；患者依从性差：疗效达不到预期很容易出组；数据分析困难：对耐药和出组患者的生物学过程理解不充分；费用昂贵，招募规模大。出组病例分析和耐药患者解决方案

类器官为进展出组患者提供建模筛药：增加入组患者入组意愿和稳定性：及时药物无效，也可能提供获益解决方案；出组患者的类器官用于分析耐药原因，帮助分析和理解临床数据，改善临床研究方案。

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