MET基因丨MET ex14跳读突变的NSCLC患者如何使用选择性MET抑制剂

"

MET ex14跳读突变（MET外显子14跳读突变）是公认的致癌驱动因素，在新发肺癌中约为 3~4%，在亚裔肺癌中约为 5%。

❏ MET ex14跳读突变在没有组织的情况下，能否使用液体活检进行检测？❏ 检测出MET ex14跳读突变后使用靶向治疗还是免疫治疗？❏ 选择性MET抑制剂毒性如何管理？❏ 选择性MET抑制剂治疗进展后又该如何治疗？

"

2020年3月25日，日本厚生劳动省（MHLW）批准了全球首个针对MET ex14跳读突变的MET抑制剂Tepmetko （tepotinib，替波替尼）上市，用于治疗不可切除、MET外显子14跳读突变的晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。¹ 同时，MHLW和PMDA批准了 ArcherMET CDx 作为替波替尼的伴随诊断产品，可同时检测组织（RNA）和血液（ctDNA）中MET ex14跳读突变。

2020年5月6日，美国FDA批准了全球第二个，美国首个针对MET ex14跳读突变的MET抑制剂Tabrecta（capmatinib，卡马替尼）上市，用于治疗携带MET外显子14跳读突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。² 同时，FDA批准了 F1CDx 作为卡马替尼的伴随诊断产品，可检测组织中MET ex14跳读突变。

▲ 全球上市的两款MET抑制剂

自此，肿瘤医生有了可用的靶向药物来治疗携带有MET外显子14跳读突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。那么，MET外显子14跳读突变的NSCLC患者在使用选择性MET抑制剂时有哪些注意事项呢？

下面通过一个病例进行分析：

病例：MET ex14跳读突变肺腺癌

患者为一名69岁男性，首次就诊时出现咳嗽症状。胸部X光检查显示右肺有肿物，随后的CT和PET/CT扫描证实了右肺肿物，并发现了纵隔淋巴结FDG摄取增高，以及肝脏内2cm病变的代谢亢进。MRI检查没发现脑转移。

右肺肿物的活检显示为TTF1和napsinA阳性的中分化腺癌，与肺腺癌一致。PD-L1表达的检测结果TPS为5%；NGS检测只发现了MET外显子14剪接位点突变：D1010Y（MET ex14跳读突变）。

当时，尚没有针对MET ex14跳读突变的MET抑制剂被批准上市，因此该患者被纳入临床试验并接受CTLA-4 + PD-1的免疫联合治疗。2个周期后，该患者不幸的经历了疾病进展，并在肝脏中出现了新的肿瘤。

随后，正巧FDA批准卡马替尼（capmatinib）上市，该患者当即便选择这种选择性MET抑制剂，并在2周内咳嗽得到改善，治疗2个月后，CT显示右肺肿块的大小随着肝肿块的改善而显著减小。

❏ 注意事项一：MET ex14跳突可用液体活检？

为了给新诊断的NSCLC患者选择最佳的前期治疗方案，临床医生必须使用基因检测来识别潜在的可靶向基因突变，包括现在的 MET ex14跳读突变。MET ex14的跳读突变通常是基于组织的NGS检测来完成的，比如FDA批准的基于组织检测的F1CDx作为卡马替尼的伴随诊断；但当无法获取活检组织时，也可以使用液体活检，比如PMDA批准的基于组织/血液检测的ArcherMET CDx作为替波替尼的伴随诊断。（液体活检丨组织没有血液来凑，FDA批准首个基于NGS的液体活检伴随诊断产品）

该病例患者，因为有足够的活检组织可以通过NGS检测识别出MET外显子14跳读突变；如果没有，则必须使用血液样本进行NGS的液体活检。

特别是检测MET外显子14跳读突变，VISION试验结果显示，在接受液体或组织活检以确定其突变的患者中，采用MET抑制剂替波替尼治疗的ORR是相似的，这表明两种检测方法都可以确定从选择性MET抑制中获益的候选患者。

❏ 注意事项二：MET ex14跳突可使用免疫？

患者一线免疫治疗的经验突出了一个重要问题：MET ex14跳突的NSCLC患者是否适合进行免疫治疗？

当前数据比较有限，并且在该人群中是否对PD-(L)1抑制剂有反应方面存在冲突。数据表明，免疫治疗确实引起了应答，这可能与MET ex14跳突患者中吸烟史的发生频率更高有关。回想一下，有吸烟史的患者对免疫疗法的反应率更高。

在 IMMUNOTARGET 研究中，评估免疫检查点抑制在至少有1个可靶向突变的晚期NSCLC患者中的应用情况，大约 50％ MET ex14跳突NSCLC患者在免疫检查点抑制剂治疗中经历了疾病进展。

所以，目前这个问题没有明确的答案。至少在此案例中，患者并未从一线免疫检查点抑制剂联合治疗中受益。

也有人担心，免疫治疗后，TKIs的毒性可能更严重，这已经在EGFR突变NSCLC患者中看到了这一点，在使用奥希替尼之前接受免疫治疗，随后患间质性肺炎的风险更高。但对于其他的基因突变，比如MET ex14跳突的NSCLC患者来说，是否也会出现同样的问题尚待进一步确认。

❏ 注意事项三：选择性MET抑制剂的毒性

在开始使用选择性MET抑制剂治疗患者时，至关重要的是对他们进行可能的药物毒性教育以及与他们建立密切的沟通，以帮助患者在症状变得严重之前处理任何不良事件。（患者的教育和监测）

此病例中，患者接受卡马替尼治疗后出现了下肢水肿和间歇性腹泻，但耐受性良好，并继续全剂量治疗。

关于水肿，建议患者使用压力软管和腿抬高功能，这使他无需药物即可控制水肿。如果患者的水肿恶化，可能需要尝试使用抗利尿剂，首选药物是速尿。

病人的腹泻相对较轻，不需要止泻药，如果需要止泻药，通常从洛哌丁胺开始，如果不行，再使用苯乙哌啶/阿托品。如果腹泻持续，那么可能需要中断或减少MET抑制剂的剂量。

❏ 注意事项四：选择性MET抑制剂进展后的治疗？

因为选择性MET抑制剂对常规治疗来说仍是较新的，目前尚未建立进展期治疗的护理标准。

现有的数据主要是基于多靶点、I型MET抑制剂克唑替尼进展的患者，这些数据表明，使用II型MET抑制剂，如卡博替尼治疗可能是有益的。

值得注意的是，选择性的MET抑制剂卡马替尼和替波替尼也是I型MET抑制剂。然而，还需要更多的信息来说明MET抑制剂耐药的机制，此时可以通过基因检测明确耐药的机制，并进行下一步治疗方案的讨论确定，目前，某些专家可能还是建议在疾病进展后选择进行临床试验。

▲获得性耐药的机制

科普：什么是MET ex14跳读突变？

MET，Mesenchymal epithelial transition factor，即间质上皮细胞转化因子，位于7号染色体，包括21个外显子和20个内含子，是一种多功能的跨膜酪氨酸激酶，是肝细胞生长因子HGF的受体，主要在上皮细胞中表达。通过结合配体肝细胞生长因子（HGF）并诱导MET二聚化和自磷酸化来激活酪氨酸激酶。

MET ex14跳读突变，即 MET exon14 skipping mutation，称之为 MET基因14号外显子跳读突变（或跳跃突变）。

MET ex14 跳读，到底怎么跳的？

当一个外显子连同它两端的内含子一起被剪接而不能出现在成熟mRNA中时，我们说这个外显子被跳过，也就是外显子跳读啦。

如果我们把MET基因比喻成一部电视剧，那么电视剧中的每一集就是我们所说的外显子（exon），MET这部电视剧一共有21集（21个外显子），它的每一集都能表达出部分的剧情（蛋白），每一集前后穿插的广告就是我们所说的内含子（intron），MET这部电视剧一共有20个广告（20个内含子）。

MET电视剧表达出的完整剧情（最终蛋白），其实是由21集剧情剪接在一起共同表达出来的，为什么需要剪接呢？因为中间的广告（内含子）并不能表现剧情内容，所以需要将这些广告剪切掉，将21集剧情连接在一起，这个过程则称之为剪接（splicing）。

剪接会不会出现错误呢？自然是会的，如果我们不小心把电视剧的第14集给剪掉了，那么我们看的电视剧就会从13集直接跳到了15集（第14集连同前后13集广告和14集广告一同被剪接掉），这就是我们所说的 MET ex14 跳读突变了。恰巧，电视剧的14集剧情又很重要（它编码的近膜结构域能够参与MET蛋白的泛素化和降解，MET 14外显子跳读将导致MET蛋白泛素化降解受阻，增加MET蛋白的稳定性，持续性表达，引起细胞内MET蛋白浓度升高，导致配体依赖的下游信号通路激活），缺了14集，整部电视剧的剧情就不完整了，剧情不完整的电视剧就是一部“烂剧”（促进肿瘤细胞生长与增殖）。

所以，MET基因DNA水平第14外显子剪接区域位点（splice-sites）的突变导致MET第14外显子在mRNA水平出现部分或完全跳读缺失（ex14 skipping）。

▲ MET抑制剂的疗效（IC50即半数抑制浓度，指的是药物实现最大抑制效果50%时的浓度。说得更通俗一些，该数值越小，代表药物抑制突变的能力越强。）

参考资料：

1.https://www.merckgroup.com/en/news/tepotinib-25-03-2020.html

2.https://www.fda.gov/news-events/press  announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-treat-aggressive-form-lung-cancer

on

推荐阅读

肺癌，精准医疗系列文章肺癌，临床试验招募汇总

加微信号：251170937，方便免费咨询和寻找最合适的免费治疗项目