胆管癌丨FDA批准首个靶向药物『pemigatinib』用于FGFR2基因融合/重排胆管癌
Pemazyre（pemigatinib）是一种选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，于2020年4月17日获FDA批准用于先前治疗过的携带 FGFR2 基因融合或其它重排类型（经FDA批准的检测产品）的局部晚期或转移性胆管癌成人患者。1 同时，FDA有望批准 FoundationOne ® CDx 作为 pemigatinib 的伴随诊断产品，如果获得批准，F1CDx将有助于识别可能符合pemigatinib治疗的FGFR2融合或重排的患者。2
▲F1CDx有望作为pemigatinib 伴随诊断
FDA批准：是（首次批准于2020年4月17日）
商品名称：Pemazyre
通用名称：pemigatinib
剂型：片剂
公司：Incyte Corporation
治疗：FGFR2基因融合或重排的晚期胆管癌
批准：
① 根据肿瘤反应，FDA加速批准下批准了Pemazyre。尚无数据显示Pemazyre是否改善生存或症状。继续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
② 批准基于FIGHT-202研究的数据。结果表明，接受Pemazyre单药治疗的患者总缓解率为36％，中位缓解时间为9.1个月。此研究结果于2020年3月20日发表于《Lancet Oncol》（IF=35.386）。3
③ Pemazyre以口服片剂的形式给药，连续14天每天服用一次，然后在21天的周期内停药7天。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
④ 常见的不良反应包括高磷酸盐血症，脱发，腹泻，指甲毒性，疲劳，消化不良，恶心，便秘，口腔炎，干眼症，口干，食欲下降，呕吐，关节痛，腹痛，低磷血症，背痛和皮肤干燥。
▲ FDA批准首个用于胆管癌患者的靶向疗法
在胆管癌中，FGFR2基因融合的整体发生率约为 9%~14%，在肝内胆管癌中发生率更高，可达45%。5 pemigatinib是一种选择性口服FGFR1/2/3抑制剂，通过阻断肿瘤细胞中FGFR2介导的信号通路来阻止肿瘤细胞生长和扩散。
另外，我们需要注意的是，此次获批的pemigatinib针对的是FGFR2基因的融合（fusion）或其它重排（rearrangement）类型。
▲ 来源于FDA官网 2
如何理解，个人认为，基因融合和基因重排是等同的一个概念，如从范围广度来说重排（平衡/非平衡重排）≥融合。比如说检测胆管癌FGFR2基因重排及其融合基因，从广度来说，先用FISH探针确定FGFR2基因是否发生了重排，如果发生了重排，则可进一步明确重排对象或融合基因是谁，此时，可通过NGS或qPCR方法来确定FGFR2基因的伙伴基因（partner基因）是谁，由于FGFR2的重排对象（已知/未知）有多种可能，所以，重排=已知融合基因（知道融合基因是谁）+未知融合基因（不知道融合基因是谁），未知融合基因也可以称为其它重排类型，比如基因间隔区的重排。所以这里说的pemigatinib针对的是FGFR2基因的融合（fusion）或其它重排（rearrangement）类型，应该就是已知融合基因的融合或未知融合基因的重排。
此外，根据文章内容我们不难发现，此研究中107例患者FGFR2基因融合/重排的确定，使用的是Foundation Medicine 的NGS产品 FoundationOne ，共检测识别出56个partner基因，比如：BICC1，TACC3，PPHLN1，MGEA5等，最常见的是BICC1（31例，29%），即FGFR2-BICC1基因融合，这对应的获批类型应该就是FGFR2基因融合；此外，还有5例（5%）患者，是FGFR2基因17号内含子与基因间隔区域的融合，并不知道partner基因是谁，这对应的获批类型应该就是FGFR2基因其它重排类型。（个人理解）
▲ FGFR2基因融合/重排3
▲ F1CDx检测FGFR1/2/3基因内含子区域确定重排类型
Pemazyre的批准上市是基于一项开放标签，单臂II期 FIGHT-202 的试验结果，在2019年ESMO大会上进行的的数据显示，FGFR2基因融合或重排的患者人群对Pemigatinib反应强烈且持久。6 此研究结果于2020年3月20日发表于《Lancet Oncol》。3
FIGHT-202试验入组条件为至少接受过1次治疗后出现疾病进展的胆管癌成人患者。试验将患者分为三组，A组包括107例FGFR2基因融合/重排的患者，B组包括20例具有其他其他FGF/FGFR基因突变的患者，C组组包括18例无FGF/FGFR基因突变的患者，所有患者均接受口服Pemigatinib 13.5 mg QD治疗（服药2周，停药1周），直到疾病进展或出现不可耐受毒性。
试验结果显示，在17.8个月的中位随访中，携带FGFR2基因融合或重排的A组患者中，pemigatinib的单药治疗使患者达到35.5%的客观缓解率（ORR）；中位持续缓解时间（DOR）达到7.5个月。
中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，在B组和C组中则为2.1个月和1.7个月；中位总生存期（OS）为21.1个月（数据截止时，OS尚不成熟，14.8～未达到），相反，在B组和C组中则为6.7个月和4.0个月。
▲ FIGHT-202试验A,B,C三组OS情况
▲ FIGHT-202试验A,B,C三组OS情况
随着FDA加速批准选择性口服FGFR1/2/3抑制剂 Pemazyre（pemigatinib）上市，靶向治疗将会是胆管癌的有效治愈手段（手术/肝移植）之一。
说到 FGFR（成纤维细胞生长因子受体），大家一定会联想到 EGFR（表皮生长因子受体），两者名字实在太相似了，那么，它们之间有什么联系呢？想详细了解FGFR标志物的，可点击“最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之FGFR”进行查看。
▲ 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）
参考资料：
1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-treatment-patients-cholangiocarcinoma-cancer-bile-ducts
2.https://www.businesswire.com/news/home/20180911005165/en/Incyte-Foundation-Medicine-Announce-Agreement-Develop-Companion
3.Abou-Alfa Ghassan K,Sahai Vaibhav,Hollebecque Antoine et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study.[J] .Lancet Oncol., 2020, undefined: undefined.
4.Nakamura, H. et al.Genomic spectra of biliary tract cancer. Nat. Genet. 47, 1003–1010 (2015).
5.Katoh Masaru,Fibroblast growth factor receptors as treatment targets in clinical oncology.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2019, 16: 105-122.
6.Vogel A, Sahai V, Hollebecque A, et al. FIGHT-202: a phase 2 study of pemigatinib in patients (pts) with previously treated locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma (CCA). Presented at: 2019 ESMO Congress; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract LBA40.
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