最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之FGFR
近些年，随着分子生物学的研究发展，肿瘤分子靶向治疗已成为临床肿瘤治疗的热点，临床实践已证实肿瘤分子靶向治疗理论的正确性和可行性。与传统的放、化疗等肿瘤治疗方法相比，肿瘤的分子靶向治疗特异性强，疗效明显、人体对药物的耐受性好，且毒副反应也较小。肿瘤分子靶向治疗中，选择一个有效的分子靶点（分子标志物）非常重要，前面我们已经介绍过一部分肿瘤常见分子标志物：
今天，继续跟大家分享最新版生物标志物：肿瘤常见分子标志物之FGFR。
说到 FGFR，
大家一定会联想到 EGFR，
两者名字实在太相似了，
那么，他们之间有什么联系呢？
FGFR，即成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor），与EGFR同属于受体酪氨酸激酶（RTKs）家族。RTKs家族除了EGFR，FGFR外，还包括PDGFR（血小板衍生生长因子受体）、VEGFR（血管内皮生长因子受体）等。
▲ RTKs家族相关信号通路及靶向药物
FGFR（成纤维细胞生长因子受体）家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4种亚型，各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点。是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。FGFR分子改变可导致异常的FGF/FGFR信号，促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等，这与广泛的人类恶性肿瘤有关。
▲ FGF/FGFR信号通路在肿瘤发生发展中的作用
无配体刺激的野生型FGFR，是正常的FGFR结构。
FGFR常见的变异情况有以下五种：
⑴ 由于基因扩增导致FGFR过表达；
⑵ EC区域（胞外结构域）的FGFR突变（SNV与Indel）；
⑶ TK区域（激酶结构域）的FGFR突变（SNV与Indel）；
⑷ FGFR融合I型：FGFRs的TK区域前与另一个基因5’端发生基因融合；
⑸ FGFR融合II型：FGFRs的TK区域后与另一个基因的3’端发生基因融合。
▲ 人类癌症中致癌性FGFR突变情况
2016年《Clin Cancer Res》发表的在4853例已测序的癌症中，发现 FGFR异常总体频率为7.1%。
FGFR1突变比FGFR2-4突变更为常见：
FGFR1（49%）> FGFR2-4（7-26%）；
FGFR扩增（66%）> FGFR点突变/indel（26%）> FGFR融合（8%）。
▲ FGFR1突变比FGFR2-4突变更为常见
▲ FGFR扩增>点突变/indel>融合
在临床上，FGFR突变可以致癌，相关的例子有：
⑴ FGFR1扩增与鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌有关；
⑵ FGFR2突变与子宫内膜癌、胃癌有关；
⑶ FGFR2融合与肝癌有关；
⑷ FGFR3融合与骨髓瘤有关；
⑸ FGFR3突变与膀胱癌有关；
⑹ FGFR4扩增/突变已见于横纹肌肉瘤患者。
FGFR基因变异通常在乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、子宫癌及膀胱癌等实体瘤中广泛存在，并且不同癌种的FGFR突变类型及频率差异较大（见下图）：
▲ 常见FGFR突变癌种的分布情况
膀胱癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、胃癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌等等。
目前，FGFR小分子抑制剂均靶向激酶结构域中的ATP结合位点，大致分为两类：非选择性FGFR抑制剂和选择性FGFR抑制剂。目前的趋势集中在开发被认为具有更好安全性的选择性FGFR抑制剂。
⑴ FDA批准上市的 FGFR 抑制剂：
美国时间2019年4月12日，FDA加速批准 Balversa (Erdafitinib) 用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。成为了首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物。
该批准是基于一项2期临床试验结果，共有87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者入组，基因突变的形式主要是FGFR3点突变，比如R248C, S249C, G370C, Y373C；或者是FGFR2、FGFR3的融合，比如：FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7。结果显示总体有效率为32.2%：
64例FGFR3点突变的患者，ORR为40.6%；
18例FGFR3融合突变的患者，ORR为11.1%；
6例FGFR2融合突变的患者，ORR为0%。
所以，感觉真正有效的病人是那些FGFR3激活突变（点突变/融合）的患者。
▲ Erdafitinib说明书中针对FGFR变异的ORR
⑵ 其他临床FGFR抑制剂试验情况：包括非选择性FGFR抑制剂和选择性FGFR抑制剂。
选择性FGFR抑制剂：
• AZD4547
• BLU-554
• BGJ398
• LY2874455
• PRN1371
非选择性FGFR抑制剂（多靶点抑制剂）：
• Dovitinib (TKI258，多韦替尼)
• Cediranib (AZD 2171，西地尼布)
• Brivanib (BMS-58266，布立尼布)
• Nintedanib (BIBF-1120，尼达尼布)
目前，临床研究表明，FGFR抑制剂的耐药原因主要有两种：一种是旁路信号激活产生的原发性或继发性耐药；一种是FGFR1-4突变产生的继发性耐药。
⑴ 旁路信号激活产生的原发性或继发性耐药：EGFR、MET、RAS和PI3K信号都可能参与FGFR抑制剂的原发性和获得性耐药。人类癌症中涉及EGFR、MET、RAS和PI3K信号通路的蛋白质的扩增或突变导致了对FGFR抑制剂的内在耐药性。由于MET或EGFR的过表达，FGFR抑制剂的获得性耐药也有报道。
⑵ FGFR1-4突变产生的继发性耐药：FGFR1 V561M，FGFR2 V564F、FGFR3 V555M 和 FGFR4 V550E/L 都是可以发生在酪氨酸激酶域药物结合囊的看门残基上的点突变，这些突变要么是新发的，要么是在靶向治疗期间产生的，并通过干扰受体对靶向药物的亲和力而产生继发性耐药。
▲ FGFR抑制剂的耐药机制
目前的遗传风险评估筛查指南建议通过基因检测筛查患者，以识别FGFR基因中潜在的有害突变，然后进行遗传咨询。
对于膀胱癌患者，在开始FGFR抑制剂治疗前，应使用FDA批准的伴随诊断试剂盒进行FGFR肿瘤检测。
FDA在批准 Erdafitinib 上市的时候，也批准了 一款伴随诊断试剂盒与 Erdafitinib 一起使用，这个伴随诊断试剂盒是：QIAGEN 的 therascreen® FGFR RGQ RT-PCR Kit，这也是被批准检测FGFR基因突变的第一个基于qPCR的伴随诊断试剂盒，可检测出mUC患者肿瘤组织中存在的FGFR基因改变。如果检测到一个或多个 FGFR3/FGFR2 基因点突变或融合，患者可能适合 Erdafitinib 治疗。
▲ Erdafitinib的FGFR伴随诊断试剂盒
除了目前批准的Erdafnitib的伴随诊断试剂盒之外，包括Caris Molecular Intelligence Profle、FoundationOne CDx和Guardant360在内的许多商业化和经过验证的生物标志物检测服务也在其检测panel中包含了多种FGFR家族基因。
参考资料：
1. Erdaftinib PI.
2. Siefker-Radtke. ASCO 2018. Abstr 4503
3.Ismaili N, Amzerin M, Flechon A. Chemotherapy in advanced bladder cancer: current status and future[J]. Journal of hematology & oncology, 2011, 4(1): 35.
4.Zheng N, Wei W, Wang Z. Emerging roles of FGF signaling in hepatocellular carcinoma[J]. Translational cancer research, 2016, 5(1): 1.
5.Katoh Masaru,Fibroblast growth factor receptors as treatment targets in clinical oncology.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2019, 16: 105-122.
6.Helsten Teresa,Elkin Sheryl,Arthur Elisa et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing.[J] .Clin. Cancer Res., 2016, 22: 259-67.
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