剑指“癌王”胰腺癌！FDA授予两款创新型药物孤儿药地位

胰腺癌是最令人望而生畏的癌症之一，根据PanCAN（美国胰腺癌专业网站）公布的最新数据，胰腺癌预计2020年将成为继肺癌发病的第二大癌症。整体五年生存率仅为9％。想想曾经在美国叱咤风云，可以享受顶级医疗资源的乔布斯都未能幸免，可想这种癌症的难治性。

近年来，随着分子靶向免疫治疗的进展，胰腺癌的治疗也获得了众多的突破。近日，FDA授予了两款创新型药物孤儿药地位，给晚期胰腺癌患者带来了新的曙光。

① SM-88

② MCLA-128

FDA授予Zenocutuzumab治疗胰腺癌孤儿药地位

2020年7月，FDA授予zenorcutuzumab（MCLA-128）孤儿药地位，用于治疗胰腺癌患者。

Zenocutuzumab是一种非常强大的双特异性抗体，可与HER2和HER3受体结合，从而阻断HER3及其配体神经调节蛋白1（NRG1）或NRG1融合蛋白的相互作用，因此对于NRG1基因融合的胰腺癌患者效果显著。

在具有NRG1基因融合的先前治疗过的胰腺癌患者的早期研究发现，2名接受治疗的患者均有明显的肿瘤缩小，其中1位患者在第8周的肿瘤直径减少了44％，在治疗五个月后缩小了54%。另一位患者在第6周的肿瘤直径减少了22％。

在2019年AACR / NCI / EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议上公布了zenocutuzumab的最新研究结果，入组的29例患者（包括胰腺癌，肺癌，乳腺癌，前列腺癌和胆囊癌，肉瘤和淋巴瘤等）NRG1融合呈阳性，每三周一次静脉内注射750 mg。

接受zenocutuzumab治疗的一名患有ATP1B1 - NRG1基因融合的52岁男性胰腺癌患者，在接受了7个月的治疗后获得了部分缓解；

一名54岁的CD74-NRG1阳性非小细胞肺癌男性在接受zenocutuzumab治疗4.5个月后获得了部分缓解；

在一位34岁的ATP1B1 - NRG1阳性年轻男性胰腺癌患者中，接受zenocutuzumab治疗的7个月后，病情控制稳定。

NRG1及其伴侣基因之间的融合比较罕见，大约存在于0.5％至1.5％的胰腺导管腺癌中。目前zenocutuzumab正在进行1/2期临床试验，代号为eNRGy研究（NCT02912949）。该研究将评估该药物作为NRG1基因融合阳性癌症的单药治疗的安全性和抗肿瘤活性，包括胰腺癌，非小细胞肺癌和其他实体瘤患者。

FDA授予SM-88治疗胰腺癌孤儿药地位

之前的大量研究表明，在诊断为胰腺癌后，80%的患者会在1年内死亡，而经过二线治疗，中位总生存期为4至6个月。

2020年8月初，另外一款药物SM-88也被FDA授予孤儿药地位。

• 口服SM-88是一种旨在选择性破坏癌症中蛋白质合成的新方法-在四项单独的研究中证明了对15种不同的癌症类型有效
• TYME-88-PANC II期研究在ESMO GI 2019上展示的数据表明，转移性胰腺癌患者的总体生存趋势令人鼓舞

大家对SM-88可能比较陌生，这款药物既不是靶向也不是免疫疗法，而是一种新型的联合疗法，利用了一种专有的功能失调性酪氨酸衍生物来中断癌细胞的代谢过程，破坏细胞的关键防御，使其易受氧化应激和死亡的影响。该疗法已被证明在多种肿瘤类型（包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌）的治疗中有效，并且具有低的毒性或严重不良事件报告率。

蛋白质MUC1是该过程的关键目标。癌细胞的自由基或活性氧（ROS）水平会升高。SM-88通过干扰肿瘤细胞MUC1活性控制ROS水平，导致毒性增加，最终引发细胞凋亡信号传导和细胞死亡。

SM-88由4种组分组成，其中的核心组分是一种功能失调的酪氨酸衍生物，作为蛋白质合成（包括粘液素）的错误构建模块；其他3种组分包括：西洛莫司，苯妥英和甲氧沙林，在亚治疗水平上用于改变患者或其肿瘤的生理机能，以补充和增强SM-88的活性。每种药物都是经过FDA批准的通用药物。

雷帕霉素（rapamycin，批准用于移植排斥的mTOR抑制剂）： 促进功能失调的酪氨酸衍生物的摄取。

苯妥英钠（Phenytoin，批准用于癫痫的P450 3A4诱导剂）：增加肿瘤微环境中的活性脂质种类，以增强癌细胞的氧化还原电位。

甲氧沙林（Methoxsalen，批准用于治疗严重牛皮癣的黑素细胞产生诱导剂）： 增加黑色素和活性氧的种类，并作为氧化反应的催化剂。

在2019ESMO大会上，更新了SM-88进行的TYME-88-PANC试验的中期结果，非常令人振奋。

TYME-88-Panc胰腺癌试验（NCT03512756）已经测试了2个剂量水平的SM-88，也证实了晚期胰腺癌患者的生存率提高。在19名患有终末期胰腺癌的可评估患者中，67.8％在中位随访4.3个月时仍然存活。与根据历史研究得出的三线胰腺腺癌患者的预期中位总生存期（2.0个月）相比，增加了一倍以上。

更值得一提的是，这项研究入组的38例患者均为已被过度治疗并且病情非常严重的进展的终末期转移性胰腺癌患者，这些患者的预期生存期仅为2个月，通常医生会建议这些患者进入临终关怀阶段。

而这项结果显示，47.1％的患者获得了临床益处，包括病情稳定（7）和部分缓解（1）。研究人员指出，通常，胰腺癌的二线试验反应率<10％，三线治疗几乎无效。在88-Panc中，在接受至少二线治疗的5名患者（n = 17）中，SM-88治疗2个月后病变减少。其中 2例患者，1例接受二线治疗，另一例接受第四线或更多治疗，病变减少超过30％。此外，9名患者的CA19-9或癌胚抗原降低。

此外，SM-88的耐受性良好，仅有2例（6.5%）严重不良事件（SAE）被认为至少潜在地与SM-88相关。这些SAE都发生在同一例患者身上，这位患者仍在继续接受SM-88治疗。

文献中报道了一例SM-88逆转病情的案例：

年轻的M女士确诊为胰腺癌，临床中的标准治疗方案都失败了，医生说她仅剩下几个月的生存期，肿瘤已经转移至背部的肌肉，骨盆以及在整个腹腔扩散。在绝望时，医生推荐她参加了一种名为SM-88的实验性化合物的治疗，这是一种新型的口服化合物，最初医生只是希望这种药物能够延缓肿瘤的进展。但是令医生大吃一惊的是，M女士的肿瘤竟然缩小到可以手术切除的程度，就这样，M女士已经从几个月的生存期幸存了五年。

SM-88（显示为蓝色六边形）会破坏肿瘤细胞的代谢，使其易受免疫反应和氧化应激影响。

过去四年的试验表明该药物具有治疗乳腺，前列腺，肺等15类其他器官系统肿瘤的潜力，但是最有希望的临床数据来自胰腺癌的研究。我们期待这款药物能够早日上市，造福更多的胰腺癌患者。

众多好药在路上，守得云开见月明！

除了上述研究，还有众多有望延长晚期胰腺癌生存期的药物组合疗法也取得了突破性进展，如Nab-PTX 联合 S-1，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（AG）和FOLFIRINOX序贯治疗转移性胰腺癌，以及胰腺癌疫苗Gvax联合免疫检查点抑制剂等。

我们可以看到，对于这种预后极差的癌症，全球肿瘤专家对于基因检测指导胰腺癌靶向治疗抱有极高的期望，各项临床试验正在全球实验室进行。肿瘤学家们希望通过对大量胰腺癌患者标本的测序，找到胰腺癌患者常见的基因突变，帮助患者找到合适的靶向药物和临床试验。所以你还在等什么呢，如果你已经做了基因检测，快去看看是否存在这些对你意义重大的靶点吧。

   众多好药在路上，守得云开见月明，大家要坚定信心，战胜癌王！

参考资料：

https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/bispecific-antibody-mcla-128-shows-clinical-activity-in-patients-with-solid-tumors-harboring-nrg1-gene-fusions/

https://merus.nl/publications/

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