写意人物丨陆舜教授：从PI的角度看中国创新药的发展
陆舜教授：沃利替尼有望成为首个代表中国走向全球的肺癌靶向创新药物
【喜讯】| 恭喜上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队荣获2020年度中国抗癌协会科技奖一等奖
PACIFIC研究的出炉，让30年不变的不可切除III期非小细胞肺癌治疗出现了崭新格局。
肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤。2015年，我国新发肺癌病例约73万，死亡病例约61万。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总病例数的80%以上。在我国NSCLC患者中，约30%在就诊时已达到III期，大多数失去了最佳手术治疗时机。30年来，其国际公认的标准治疗方案一直是同步放化疗，不少研究试图在此基础上不断优化，但都遭遇折戟沉沙。2017年，PACIFIC研究中期结果公布，一场“海啸”席卷而来。随着2019年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上PACIFIC研究3年随访结果的公布，该研究的亮眼数据进一步吸引了全球的目光。在“III期肺癌云海峰会”举办期间，我们特地对话了上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任、中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员陆舜教授，请他来谈一谈III期NSCLC治疗的今与昔。
小编：在III期NSCLC中，有很大一部分人群无法进行手术。请问过去这部分人群的定义和标准治疗方案是什么？他们在治疗上存在哪些问题？
陆舜教授：III期NSCLC是高度异质性的疾病，分为可手术、潜在可手术和不可手术三类。不可切除的病人包括部分ⅢA、ⅢB和全部ⅢC期，通常包括单站N2纵隔淋巴结短径≥3 cm或多站以及多站淋巴结融合成团（CT上淋巴结短径≥2cm）的N2患者，侵犯食管、心脏、主动脉、肺静脉的T4和全部N3患者。对于不可手术切除的Ⅲ期NSCLC，我们应该仍然抱着治愈的希望和目的进行治疗。目前，根治性放化疗是这类人群的标准治疗方案，推荐首选同步放化疗。对于高龄、PS（体力状况评分）=2、有合并症或无法耐受同步放化疗者，序贯放化疗可作为替代方案。对于不可切除的III期NSCLC患者而言，我国临床上尚存几大亟待解决的问题：第一，同步放化疗的认识上存在误区。由于同步放化疗可能会带来相应的毒性增加，出于对不良反应的担忧，不少医生往往倾向于采用非完全根治性治疗，如序贯放化疗等，从而降低了患者的生存机会。第二，同步放化疗毒性反应管理能力有待提高。无论是放疗或肿瘤内科的医生，需要不断学习和思考如何合理有效地处理同步放化疗产生的毒副反应。第三，基于PACIFIC研究结果，2019年度伐利尤单抗被我国NMPA（国家药品监督管理局）批准用于III期NSCLC同步放化疗后的免疫治疗。但是由于免疫治疗初入临床，医生和患者对免疫治疗相关不良反应认识还有待提高，需要进一步进行教育，提升认识。小编：同步放化疗是不可切除III期NSCLC患者的标准治疗方案。有关其中化疗方案的优化，近些年来国际上有哪些重要研究出炉？
陆舜教授：大家知道，同步放化疗中化疗的标准方案是由美国西南肿瘤协作组（SWOG）和美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）共同确立的依托泊苷＋顺铂（EP）方案。在此后，众多学者不断尝试对该方案进行优化，主要研究如下：2017年，Liang等人发表于《Ann Oncol》的一项多中心Ⅲ期随机对照研究纳入了191例不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，一组患者接受EP同步化疗，另一组接受卡铂＋紫杉醇（PC）同步化疗。结果显示，EP组和PC组的3年生存率分别为41.1％和26％，EP组显著优于PC组（=0.024）。该研究表明，对于不可切除的Ⅲ期NSCLC的同步放化疗，EP方案在总生存方面可能优于PC方案。2016年，我们参与的PROCLAIM研究发表于《J Thorac Oncol》，纳入了598例不可切除的ⅢA、ⅢB期非鳞癌NSCLC患者，所有患者均接受同步放化疗（胸部放疗剂量60-66Gy），其中一组患者接受培美曲赛＋顺铂方案同步化疗后再行培美曲赛巩固治疗４个周期，另一组接受EP方案同步化疗后再行含铂双药联合化疗巩固治疗２个周期。结果显示，培美曲塞＋顺铂组的总生存不优于EP方案组。此外，RTOG 0617研究也显示，同步放化疗基础上加上西妥昔单抗，并没有延长患者生存，反而增加了毒性。因此综合各项研究来看，EP方案仍然是同步放化疗中标准的化疗方案。小编：2019年，由中国抗癌协会肺癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肺癌学组牵头的《III期非小细胞肺癌多学科诊治专家共识（2019版）》正式发表。作为主要执笔者，您能否介绍一下此次共识的主要更新点？
陆舜教授：2002年，由吴一龙教授牵头的中国抗癌协会专业委员会发布了《局部晚期非小细胞肺癌诊断治疗之共识》，为III期NSCLC的临床诊疗提供了重要参考。时隔十余年，III期NSCLC的治疗领域发生了翻天覆地的变化。基于此背景，中国抗癌协会专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肺癌学组联合发布了2019版共识，旨在更好地指导临床医师进行NSCLC多学科诊疗的临床实践。首先，基于疾病的高度异质性，此次共识首次将III期NSCLC分为可切除、潜在可切除、不可切除三类，明确了III期NSCLC的治疗目的，对临床操作层面提出了非常实用的指导性意见。第二，本次共识在循证医学的基础上，纳入了大量高级别证据。同时，对于有争议的重点问题，我们也一一进行了罗列和阐述，希望对未来的研究奠定理论基础。第三，本次共识也囊括了III期NSCLC领域最新的研究证据。共识推荐，对于不可切除的III期NSCLC患者，可使用度伐利尤单抗作为巩固治疗方案，该推荐在当时具有一定的前瞻性，为未来该药物在基层的使用提供了理论基础和专家建议。小编：近些年来免疫检查点抑制剂在肺癌领域取得了较大突破，不少PD-L1/PD-1单抗相继上市，这些药物的不良反应管理成为了临床上的热点问题，您能否分享您的个人体会和经验？
陆舜教授：一直以来，肿瘤药物的治疗目标都是不断地提高疗效、降低毒性。例如在20世纪90年代初，化疗大量应用于临床之时，恶心呕吐、白细胞减少等是其突出的不良反应，也因此出现了不少减少毒性的药物，同时制定了无数的指南共识以更好管理毒性反应。21世纪初，靶向治疗逐渐走入我们的视野，它们也带来了腹泻、皮疹等各种各样的毒性反应。同样，我们在不断总结经验、制定共识的过程中，对这些毒性反应有了更加清楚的认识。免疫治疗作为一种全新的治疗手段，在提升免疫力、杀伤肿瘤细胞的同时可能会带来自身免疫的问题。这些问题可能是全身性的、涉及不同脏器的表现，如免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、皮疹及内分泌系统疾病等等。总体上，免疫治疗的毒性相对比较轻微，发生率不高，但是由于相对陌生，我们需要不断加强认识，接受教育，合理评估毒性级别，同时加强多学科的讨论，让不同专业领域的医生能够及时介入其中，更好地进行不良反应的管理。小编：本次“III期肺癌云海峰会”围绕III期肺癌免疫治疗的前沿进展与临床实践进行了大量探讨。作为大会主席，您认为此次大会的举办具有哪些深层次意义？
陆舜教授：本次大会是在疫情期间举办的网络会议。在这样的特殊时期，我们首先要向奋战在抗疫一线的全体医务工作者致敬，你们是人民的英雄，你们逆行的背影注定载入史册！III期NSCLC是一种异质性疾病，多数患者肿瘤不可切除。近年来在该领域影响最大、最重磅的研究即为PACIFIC研究。该研究首次在不可切除III期NSCLC中证实，使用度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗能够显著改善患者生存，3年生存率高达57%，甚至能与可手术III期NSCLC患者的生存结局相媲美。2019年，度伐利尤单抗在我国获批上市，成为了我国首个上市的PD-L1抑制剂。总而言之，这次会议向全国肿瘤医生及患者传递了令人振奋的信息：30年来不可切除III期NSCLC患者终于有了新的标准治疗方案，同步放化疗后联合度伐利尤单抗能够显著延长患者的生存，这是此次会议最大的意义。陆舜等，III期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识，中华肿瘤杂志，2019年12月第41卷第12期