2020ESMO丨肺癌，免疫治疗最新进展汇总

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2020ESMO丨肺癌，免疫治疗最新进展汇总

全文概要

III期不可切除

1. PACIFC研究：4年OS率高达49.6%，实现生存突破

2. SAKK 16/14研究：度伐利尤单抗加入N2 NSCLC围手术期治疗，疗效优

免疫单药

一线

3. KEYNOTE-024研究：K药VS化疗，5年OS率提升近一倍

二线

4. KEYNOTE-033中国研究：K药VS多西他赛，显著改善了OS

5. POPLAR、OAK研究：T药VS多西他赛，4年OS率提升近一倍

免疫联合化疗

一线（国产免疫药物表现优异）

6. RATIONALE 304研究：非鳞NSCLC，替雷利珠单抗+化疗PFS获益

7. RATIONALE 307研究：鳞状NSCLC，不论PD-L1表达和bTMB状态如何，PFS均明显获益。

8. ORIENT-11研究：非鳞NSCLC，信迪利单抗+化疗，MHC-II抗原呈递通路相关基因与疗效相关

9. ORIENT-12研究：鳞状NSCLC，信迪利单抗+GP，PFS获益

免疫联合免疫

10. Checkmate-227亚洲数据：O+Y一线治疗不论PD-L1表达情况，PFS均获益

11. Checkmate-9LA亚洲数据：O+Y+2周期化疗一线治疗(设计优化)，PFS获益

其 他

12. TIGIT靶点增敏免疫+K药：疗效翻倍，但需依赖PD-L1表达

13. JASPER研究：尼拉帕利+K药，在PD-L1 TPS≥50％患者中的ORR达56.3%

二线

14. 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼：鳞状NSCLC，初显疗效

读书笔记丨历史回顾肺癌免疫治疗研究进展里程碑研究III期不可切除

PACIFC模式

所谓的PACIFIC模式，简而言之就是：无法手术的局部晚期患者接受标准含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的、使用免疫作为巩固治疗的一种方案模式。之所以被称为模式，就是在于PFCIFIC研究（针对局晚期肺癌的患者）的结果过于亮眼，两次刊登在NEJM，因此也把这种治疗的方案类型称为PACIFIC模式。

2019年ASCO公布的结果显示，度伐利尤单抗组 vs 安慰剂组的中位PFS分别为17.2个月 vs 5.6个月；两组的中位OS分别为未达到（NR）和29.1个月，3年OS率方面，两组分别为57.0% vs 43.5%。

基于这一结果，PACIFIC模式已成为这类不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治疗新标准，相继被NCCN、CSCO等多个国内外临床实践指南推荐，并于2019年12月6日在中国获批相关适应证。

本次ESMO的最终结果公布：

中位OS：47.5个月，几乎达到了4年之久，相比安慰剂组的29.1个月，延长了18.4个月，也就是1年半的生存时间，并降低了29%的死亡风险（HR=0.71；95%CI：0.57~0.88）。

4年OS率：49.6%，而对照组则为36.3%，换句话说，有一半的患者通过PACIFIC模式活过了4年。

SAKK 16/14研究

背景：对于可切除的IIIA(N2)期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，先行3个周期顺铂/多西他赛新辅助化疗，再行手术治疗是可接受的标准治疗方案，1年无事件生存率(EFS)达到48%。研究显示，PD-(L)1抑制剂在可切除NSCLC中显示出较高的缓解率。

方法：新辅助治疗方案为3个周期的顺铂（100 mg/m2）+多西他赛（85 mg/m2 q3w），序贯2个周期的度伐利尤单抗（750 mg q2w）。术后继续接受度伐利尤单抗治疗1年。主要终点为1年EFS率。统计学考虑的假设是1年时EFS率从48%改善至65%。

研究结果：共纳入68例患者。新辅助化疗后放射学缓解率为44.8%（完全缓解[CR]：4.5%，部分缓解[PR]：40.3%，疾病稳定[SD]：44.8%）。再加入新辅助免疫治疗后的放射学缓解率为58.1%（CR：6.5%，PR：51.6%，SD：25.8%）。在55例切除的患者中，10例患者(18.2%)达到病理学完全缓解，33例患者(60.0%)达到主要病理学缓解（定义为：经中心病理学审查存活肿瘤细胞≤10%）。37例患者(67.3%)观察到术后淋巴结分期下降。1年EFS为73.3%。分析时，未达到中位EFS。中位随访28个月后，未达到中位OS。13例患者死于最常见的原因疾病进展/疾病复发（11例患者）。59例患者(88.1%)发生了≥3级不良事件，包括2例致死性病例（1例术后出血并发症和1例呼吸衰竭）。

小结：该研究是目前为止，关于可切除IIIA(N2)期NSCLC患者围手术期免疫检查点抑制剂治疗的最大规模研究。结果显示，围手术期度伐利尤单抗+标准化疗安全可行，且令人鼓舞的1年EFS率明显优于单独化疗的历史数据，并获得了较高的主要病理学缓解率。

免疫单药

KEYNOTE-024研究

KEYNOTE-024研究旨在评估帕博利珠单抗对比研究者选择的含铂化疗治疗PD-L1 TPS≥50%、无表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）驱动基因突变的晚期NSCLC初治患者的有效性与安全性。研究纳入了16个国家的305例患者，1:1随机分为帕博利珠单抗单药治疗组（200 mg Q3W）及化疗组。化疗组患者疾病进展后可交叉至帕博利珠单抗治疗组。研究的主要终点为无进展生存（PFS），次要终点为OS、客观缓解率（ORR）及安全性。

研究结果：截至2020年6月1日，经过5年长期随访，帕博利珠单抗较化疗仍然体现出更好的OS和更持久的获益。尽管化疗组中近66%的患者接受后续PD-1/PD-L1抑制剂治疗（化疗组55%的患者交叉至帕博利珠单抗治疗），帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍（31.9%对16.3%），中位OS分别为26.3（28.3-40.4）个月对13.4（9.4-18.3）个月，HR 0.62（95% CI，0.48-0.81）。3年PFS率更是化疗组的5倍（22.8%对4.1%），中位PFS分别为7.7（6.1-10.2）个月对 5.5（4.2-6.2）个月，HR 0.50（95% CI，0.39-0.65）。帕博利珠单抗单药组中，39例患者完成了2年35周期的治疗，其ORR高达82%[32/81，4例完全缓解（CR），28例部分缓解（PR）]，3年OS率高达81%。同时治疗相关不良反应帕博利珠单抗组明显低于化疗组（76.6%对90%），经过长期随访并未发现新的不良反应。

小结：KEYNOTE-024是第一个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的III期研究，经过5年随访继续支持了帕博利珠单抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一线治疗方案。

KEYNOTE-033研究

KEYNOTE-033研究数据公布，支持帕博利珠单抗用于PD-L1 TPS≥1%、经治的中国晚期NSCLC患者（1262P）

在KEYNOTE-010中，在PD-L1 TPS≥1%和≥50%的晚期NSCLC的二线以上治疗上，相较于多西他赛，帕博利珠单抗（K药）显著改善了OS，但该研究并未纳入中国大陆患者。KEYNOTE-033（NCT02864394）对比K药和多西他赛治疗经治的、PD-L1 TPS≥1%晚期NSCLC，研究纳入的患者绝大多数来自于中国大陆。

结果显示，研究共纳入425例患者，数据截止2019年9月9日，中位随访时间为18.8个月，在PD-L1 TPS≥50%患者中，两组OS和PFS均无统计学意义。在PD-L1 TPS≥1%的311例中国大陆患者中，K药组显示出更好的OS获益。在所有接受治疗的患者中，帕博利珠单抗组相比多西他赛组治疗相关不良事件的发生率更低（任何级别：70% vs 88%；3-5级：11% vs 47%）。这些数据支持帕博利珠单抗在经治的中国晚期NSCLC患者中的应用。

POPLAR、OAK研究

基于Ⅲ期OAK研究结果，美国FDA批准了阿替利珠单抗用于晚期NSCLC的二线及以上治疗。本次公布的数据显示，POPLAR和OAK研究的最短随访时间分别为53和45个月，POPLAR研究4年的生存率：阿替利珠单抗组为14.8%，多西他赛组为8.1%。

OAK研究4年的生存率：阿替利珠单抗组为15.5%，多西他赛组为8.7%。在各组织学类型和PD-L1表达亚组中均观察到阿替利珠单抗所带来的长期OS获益。（1271P）

免疫联合化疗

RATIONALE 304研究

RATIONALE 304研究是上海交通大学附属胸科医院陆舜教授领衔开展的一项随机III期临床研究。在之前的II期RATIONALE 206研究中，免疫疗法联合化疗显著延长了患者的PFS，提高了缓解率。在此基础上，RATIONALE 304研究比较了替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类方案，对比培美曲塞联合铂类方案在非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究的主要终点为PFS，次要终点包括OS和缓解率等。

研究结果：数据截止2020年1月23日，中位随访时间为9.8个月，替雷利珠单抗联合化疗组（n=223）IRC评估的中位PFS为9.7个月，相比化疗组（7.6个月）具有显著的统计学差异（HR=0.645,P=0.0044）。替雷利珠单抗联合化疗组具有更高的ORR（57% vs 37%）和更长的中位DOR（8.5 vs 6.0个月）。

安全性方面：替雷利珠单抗联合化疗组中有140例（63%）患者出现≥3级治疗相关不良事件，其中69例（31%）经研究者评估认为与替雷利珠单抗有关。化疗组中≥3级治疗相关不良事件的发生率为46%。整体而言，替雷利珠单抗联合化疗方案耐受性良好，并且表现出良好的抗肿瘤活性。

RATIONALE 307研究

今年ASCO年会公布了RATIONALE 307研究结果，本次ESMO大会再次公布了更新数据。RATIONALE 307研究是由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头的一项多中心、开放标签、随机对照III期临床试验。360名晚期鳞状NSCLC患者被随机分配，A组替雷利珠单抗+紫杉醇/卡铂120例，B组替雷利珠单抗+白紫/卡铂119例，C组紫杉醇/卡铂121例。主要研究终点: ITT人群PFS（IRC），次要研究终点: ORR与DoR（IRC）。

研究结果：更新结果显示，与C组相比，A组或B组的PFS、ORR、DOR明显更优（见表）。PD-L1表达与PFS或ORR无相关性。以bTMB 6mut/Mb为cut-off值，联合治疗可改善高bTMB（HR=0.31）水平和低bTMB（HR=0.66）水平人群的PFS，各组中位OS均未达到。三组中分别有12.5%、29.7%和15.4%患者因不良事件导致停止治疗。

ORIENT-11研究

ORIENT-11是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，对比信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于无EGFR敏感突变或ALK基因重排的晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗。

该研究主要结果在2020年世界肺癌大会（WCLC）线上主题论坛上，以口头报告形式进行了首次数据披露，信迪利单抗联合治疗显著延长无进展生存期（PFS），疾病进展风险下降52%，总生存也观察到获益趋势。国家药品监督管理局（NMPA）已基于此结果，于今年4月份正式受理该新适应证申请（sNDA）。

本次ESMO大会公布了ORIENT-11研究生物标志物数据的分析，结果发现了MHC-II抗原呈递通路相关基因与信迪利单抗联合化疗的临床疗效显著相关，该通路基因的高表达与更长的无进展生存期（PFS）显著相关（HR=0.41，95%CI 0.23~0.76），因此可能作为一种预测性生物标志物来选择潜在获益的受试者。

ORIENT-12研究

ORIENT-12研究是一项由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授领衔开展的随机、双盲、III期对照临床研究，纳入了357例初治晚期肺鳞癌患者，随机分别接受信迪利单抗联合吉西他滨+铂类（GP）或安慰剂联合GP进行治疗。与既往不同的是，这项研究的化疗使用了亚洲肺鳞癌人群更常用的GP方案，避开了紫杉类常引起的脱发。

研究结果：与安慰剂组相比，信迪利单抗组显著延长了由IRRC评估的中位PFS，分别为5.5个月和4.9个月（HR 0.536，P<0.00001），研究者评估的中位PFS分别为6.7个月和4.9个月（HR 0.532，P<0.00001），达到预设的主要研究终点。两组的中位OS未达到，但信迪利单抗组较安慰剂组OS有获益趋势（HR 0.567，P=0.01701）。

安全性：两组出现≥3级的不良反应发生率相似（86.6% vs 83.1%），未观察到新的安全性信号。

图6  ORIENT-12研究的PFS结果

KEYNOTE-407研究：2018年ASCO年会上，公布了该研究结果，研究入组559例初治转移性肺鳞癌患者，1:1随机接受帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇或卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇。结果显示帕博利珠单抗联合化疗显著延长PFS（中位6.4 vs 4.8月，HR=0.56, P＜0.001）和OS（中位15.9 vs 11.3月，HR=0.64, P＜0.001），不良反应未显著性增加。亚组分析提示不同PD-L1表达亚组，均能从联合化疗治疗中获益。基于该结果，NMPA已于2019年批准帕博利珠单抗联合卡铂及紫杉醇（或白蛋白结合型紫杉醇）用于转移性肺鳞癌的一线治疗。

免疫联合免疫

CheckMate 227亚洲数据

今年ASCO年会公布了43.1个月的随访结果。本次ESMO大会上， CheckMate 227研究公布亚洲亚组研究数据。CheckMate-227研究：本研究是针对驱动基因阴性晚期NSCLC的开放、随机、Ⅲ期临床试验，旨在探索免疫单药治疗、含铂化疗，以及双免疫联合作为晚期NSCLC一线治疗方案的疗效和安全性，以及生物标志物对疗效的影响。

研究纳入IV期/复发性NSCLC、ECOG PS为0-1、敏感EGFR突变/ALK突变阴性、之前未接受过全身治疗的患者。PD-L1≥1％患者按1：1：1比例随机分配接受纳武利尤单抗（3mg/kg Q2W）+伊匹木单抗（1mg/kg Q6W）或纳武利尤单抗（240 mg Q2W）或化疗。PD-L1<1％的患者按1：1：1随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗或纳武利尤单抗（360mg Q3W）+化疗或化疗。亚洲人群包括来自日本、韩国和台湾患者。

研究结果：分别有121例、124例亚洲患者被随机至双免疫联合治疗组和化疗组。数据截止2019年7月2日，OS的最小随访时间为29.7个月。在PD-L1≥1%的人群中（两组均为81例患者），双免联合方案降低了24%的疾病死亡风险，两组的中位OS分别为未达到和24.8个月（HR=0.76）。两组中位PFS分别为11.0和6.7个月（HR=0.64）；ORR分别为54%和37%；中位DOR分别为26.1和6.9个月。在所有随机患者中（PD-L1≥1%和＜1%），同样观察到双免联合治疗组在疗效上的改善：中位OS分别为未达到和22.9个月（HR=0.68）；中位PFS分别为8.5和5.6个月（HR=0.66）；ORR分别为57%和41%；中位DOR分别为24.5和5.6个月。安全性：双免疫联合治疗和化疗组分别观察到40%和36%的患者发生3-4级治疗相关不良事件，两组中任何等级治疗相关不良事件（TRAE）导致停药率分别22％和13％。与全球数据一致，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比化疗能够改善亚洲患者的疗效，同时在安全性也相似。备注：基于CheckMate-227 研究的Ia部分数据，5月15号，美国FDA正式批准了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫组合治疗驱动基因阴性的PD-L1＞1%的晚期非小细胞肺癌，这是FDA目前批准的首个且唯一一个双免疫治疗NSCLC药物组合。CheckMate-9LA亚洲数据

Checkmate-9LA研究：是一项Ⅲ期随机研究，为了弥补免疫起效慢、假性进展等不足，探讨双免疫联合疗法加上有限周期的化疗能否为患者带来快速的疾病控制。今年ASCO大会上公布的结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗可显著改善OS。本次ESMO大会公布亚洲患者研究数据。CheckMate-9LA是一项开放标签、多中心、随机III期研究，旨在评估与单独化疗（最多4个周期）相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。

研究纳入组织学确认的IV期/复发性NSCLC，ECOG PS为0-1且敏感EGFR/ALK突变阴性患者，按1：1比例随机分配接受纳武利尤单抗（360 mg Q3W）+伊匹木单抗（1 mg/kg Q6W）+2周期化疗或4周期化疗。分层因素包括PD-L1表达（<1％ vs ≥1％）等。主要终点是OS。亚洲亚组包括来自中国和日本的患者。研究共纳入58例患者（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组和2周期化疗组：n=28；化疗组：n=30）进行分析。

研究结果：数据截止2020年3月9日，OS的最小随访时间为12.7个月。在联合治疗组，有57.1%的患者后续接受了化疗，而化疗组有66.7%的患者后续接受了免疫治疗，两组的中位OS分别为未达到和13.3个月（HR=0.33），12个月的OS率分别为93%和60%。两组中位PFS分别为8.4和5.4个月（HR=0.47），12个月时的PFS率分别为35%和12%。此外两组的ORR分别为16%和7%，DCR分别为25%和23%。安全性：3-4级治疗相关不良事件的发生率，联合治疗组为57.1%，化疗组为60.0%，因任何级别治疗相关不良事件导致治疗中止的发生率，两组分别为21.4%和16.7%。

其 他

TIGIT抗体+帕博利珠单抗

旨在探讨TIGIT抗体Vibostolimab联合帕博利珠单抗用于未经PD-1/PD-L1单抗治疗的NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入了41例未接受PD-1/PD-L1单抗治疗的患者，其中73%的患者先前接受过≥1线治疗。68%的患者为男性；83%的患者ECOG PS评分为1分。

TIGIT（全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白）靶点是T细胞免疫共抑制信号通路上的重要分子。研究表示，对TIGIT和PD-1进行双重阻断，会增强免疫细胞增殖效应，增加细胞因子释放，逆转T细胞衰竭和伴随的肿瘤排斥。被认为是PD1/PDL1免疫增敏的优秀搭档。

研究结果：中位随访时间为11个月时，整体人群接受治疗的ORR为29%，中位PFS为5.4个月，中位DOR未达到。根据PD-L1表达水平进行分层分析，PD-L1 TPS≥1%患者（n=13）的ORR为46%，中位PFS为8.4个月；PD-L1 TPS＜1%患者（n=12）的ORR为25%，中位PFS为4.1个月。

安全性：34例（83%）患者发生了治疗相关不良事件，皮肤瘙痒（34%）、低蛋白血症（29%）、发热（20%）最为频繁（≥20%）。3-4级治疗相关不良事件的发生率为15%（6/41），没有报道因治疗相关不良事件而出现的死亡事件。

研究结果表明，在未经PD-1/PD-L1单抗治疗的晚期NSCLC中，Vibostolimab联合帕博利珠单抗安全性良好，表现出有前景的抗肿瘤活性。（1410P）

JASPER研究

JASPER研究是一项开放标签、多队列的Ⅱ期研究，旨在评估尼拉帕利联合PD-1单抗一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入未经化疗的局部晚期/转移性NSCLC患者，EGFR敏感突变/ALK/ROS1重排阴性。既往未接受PD-（L）1治疗的患者进行分层PD-L1 TPS分层：≥50％（1队列），1％–49％（2队列）。患者每3周静脉注射帕博利珠单抗200 mg，每天口服尼拉帕利200 mg。主要终点是研究者评估的ORR。次要终点为DoR，PFS和安全性。

研究结果：1队列和2队列分别纳入17例和21例患者，最终意向治疗人群中，1队列和2队列分别有16例和20例患者。1队列确认的ORR为56.3％，其中2例完全缓解。2队列确认的ORR为20％。1队列和2队列的中位DoR分别为19.7个月和9.4个月，两队列的中位PFS分别为8.4个月和4.2个月。目前OS数据尚未成熟。联合方案总体的安全性较好，与两个药物单独使用报道的不良事件谱相似。

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼

在开放标签、多中心的Ⅰb/Ⅱ期研究中，PD-1抑制剂卡瑞珠单抗（SHR-1210）+抗血管生成药物阿帕替尼二线治疗晚期非鳞NSCLC显示具有前景的抗肿瘤活性。本次ESMO大会上，研究者报告了该方案在晚期鳞状NSCLC中的疗效和安全性数据。在剂量爬坡研究中，患者接受口服阿帕替尼的推荐剂量为250 mg，每天口服一次，每两周加用卡瑞利珠单抗 200 mg，直至疾病进展或出现不可忍受的毒性。2期研究中其中一个亚组纳入了铂化疗失败的25例高级鳞状NSCLC。

研究结果：数据截止2019年12月15日，中位随访时间为10.1个月，25例患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的ORR为32%（8/25），DCR为84%（21/25），中位PFS为6.0个月，中位OS为12.8个月。此外，PD-L1阳性肿瘤患者（n = 12）的ORR比PD-L1阴性患者高（41.7％vs 20％，p= 0.29），mPFS也更长（7.3个月vs 5.5个月， p= 0.41）。最常见的3级以上与治疗相关不良事件为高血压（44%）和手足综合征（16%）。（1267P）

长三角肺癌协作组

为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。

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