肺癌丨精准医疗，BRAF突变靶向治疗新突破
BRAF已被证实是非小细胞肺癌（NSCLC）可治疗的靶点，美国FDA批准达拉非尼（BRAF抑制剂）联合曲美替尼（MEK抑制剂）用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌。但是，目前关于关于BRAFV600E非小细胞肺癌对BRAF/MEK抑制剂耐药机制的研究很少。今天，我们分享一项关于非小细胞肺癌BRAF V600E突变靶向治疗后的分子耐药机制。Match-R(MatchingResistance)临床试验(NCT02517892)：是在法国古斯塔夫·鲁西癌症中心开展的一项关于免疫和靶向耐药机制的前瞻性研究，研究纳入免疫治疗和靶向治疗无进展至少6个月的肿瘤患者。2014年12月至2019年7月，11例BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者纳入Match-R研究。所有病例的组织学类型均为腺癌，BRAF V600E突变是确诊时唯一的致癌驱动事件(即无一例伴有EGFR、ALK、ROS1、KRAS、HER2、PI3K异常)。组织样本检测方法：NGS（二代DNA测序）， WES（全外显子测序），RNA测序（RNAseq，用于检测融合/重排），CGH（比较基因组杂交，用于检测DNA序列的拷贝数变异）；IHC检测PD-L1表达、TMB（肿瘤突变负荷，常用二代测序）。血液样本检测方法：NGS检测ctDNA（通过InVisionFirst-Lung液体活检平台，可以同时检测36种常见致癌基因突变）
在11名患者中，有一名(MR355)由于靶向治疗进展时没有可取样的组织样本进行检测，而在另外两名患者(MR63和MR272)中，肿瘤细胞比例不足无法进行基因检测。另一例(MR326)只做了NGS和CGH。其余7名患者，在对BRAF/MEK抑制剂耐药的情况下，获得了完整的分子图谱。
在纳入研究前，1名患者(MR63)接受维罗非尼、2名患者(MR159、MR187)接受达拉非尼、8名患者接受(MR3、MR113、MR372、MR279、MR320、MR326、MR355和MR372)“达拉非尼+曲美替尼”治疗后进展。在4名患者中(MR113、MR159、MR279、MR372)检测到对BRAF/MEK抑制剂耐药突变，表2(表中加粗的为检测到耐药突变)；另外4名患者中(MR187、MR3、MR320、MR326)没有检测到对BRAF/MEK抑制剂耐药突变，表3。PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK通路的再激活是非小细胞肺癌BRAF V600E突变靶向治疗的主要耐药机制。
NSCLC BRAFV600E突变在BRAF/MEK抑制剂治疗后，PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK通路的再激活是主要的耐药机制。