泛癌种新靶点丨一文了解NRG1基因融合！
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如果有这么一个靶点，类似于NTRK基因融合，罕见，但存在于泛实体瘤中，并且有药可用，你会不会去了解呢？
"NRG1基因融合具有致癌性，在多种实体肿瘤中均可发生，是一个潜在的治疗靶点。尽管NRG1基因融合是罕见靶点，但如果检测到，它将改变一切！
NRG1基因融合阳性，概率有多大？
0.2%！
罕见不罕见？
罕见！
是罕见靶点吗？
是！那怎么定义罕见靶点？
1. 很罕见：少；
2. 频率低：5%以下（或比ALK频率低）；
3. 功能上必须是驱动基因；
4. 必须有药可用的。
NRG1是一种蛋白质，
在健康组织中起着重要的作用！
NRG1是NeuReGulin 1（神经调节蛋白1）的缩写，有时也称为HRG（HeReGulin，调节蛋白），NRG1可以指代NRG1基因，也可以指代NRG1蛋白。全身的健康细胞利用NRG1基因中的遗传信息来制造NRG1蛋白，该蛋白具有多种功能，对于神经系统和心脏的发育至关重要。
NRG1罕见融合变异，
将会导致细胞错误的产生NRG1融合蛋白！
当一个细胞中的两个基因偶然结合在一起时，就会出现融合蛋白。NRG1融合蛋白包含NRG1蛋白和另外一种蛋白两种组分。只要融合蛋白的NRG1部分保留其活性成分（称为EGF样结构域），融合蛋白就可以像正常的NRG1蛋白一样发挥作用。
NRG1融合可通过度激活HER3途径，
使正常健康细胞变成癌细胞！
NRG1蛋白主要与细胞表面的HER3（ERBB3）受体结合，然后向细胞发出信号，让其执行某些对其生存和增殖至关重要的行为动作。
正常细胞通常会调节NRG1蛋白的生成，以避免其不受控制的生长。但是，NRG1基因框内融合可导致NRG1融合蛋白在细胞表面的过度积累（激活并保留NRG1蛋白的EGF样结构域），并在不应该激活的时候激活HER3 （无激酶域），HER3又可与HER2（有激酶域）结合形成异二聚体，进而激活下游信号通路（MAPK和mTOR），这种不受调节的激活可能导致细胞增殖和分化，进而促进肿瘤的发生。
NRG1融合是重要的驱动基因变异，
亦是重要的治疗靶标！
肿瘤细胞常常一次携带多种不同的基因组变异，但这些基因组变异中大多数是乘客基因变异，只有少数驱动基因变异才会导致肿瘤的发生和存活。
对驱动基因变异的识别已经改变了癌症的治疗方式，每当找到一种新的驱动基因时，就可以开发出新的疗法来专门针对它们，并精确地抑制肿瘤的生长和存活。
当在肿瘤中发现NRG1融合蛋白时，通常不会存在其他已知的致癌驱动基因变异（致癌互斥机理），例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET变异等。因此，当在癌症患者中检测到NRG1融合蛋白时，它被认为是一种独特的致癌驱动基因变异，也是一种重要的新兴治疗靶标！
对于NRG1融合变异驱动的肿瘤，
需要更多的治疗选择！
目前，FDA/NMPA已批准多种靶向疗法来抑制已知的驱动基因变异，比如EGFR，KRAS，BRFA，ALK，ROS1，MET等变异。近两年，有两款TRK抑制剂被FDA批准用于治疗由NTRK基因融合变异引起的泛实体瘤，这项批准是基于临床试验的数据，该试验数据表明与驱动基因变异相匹配的靶向治疗比传统的标准治疗相比显著改善了患者的预后。
NRG1驱动性基因融合变异，现在已被确定需要新的靶向治疗。携带有NRG1融合的患者通常对标准化疗、化疗免疫疗法或新型免疫检查点抑制剂（如PD-1/L1单抗等）的治疗反应不佳。NRG1融合也与较差的总体生存率和无病生存率相关。对于携带NRG1融合的患者，在临床试验中使用HER2抑制剂（间接）或HER3抑制剂（直接）进行治疗可能是阻止肿瘤生长的重要途径。
NRG1融合蛋白也可能在癌症患者（携带其他致癌驱动基因变异）的病情发展中出现，并可能是对其它靶向治疗（如EGFR，ALK及HER2抑制剂等）耐药的驱动因素。对于新出现的NRG1融合患者，也可以考虑入组HER2抑制剂或HER3抑制剂的靶向治疗临床试验。
阿法替尼及Seribantumab等，
是NRG1基因融合患者的靶向治疗药物！
从原理上来说，靶向HER2（ERBB2）激酶结构域的靶向药物阿法替尼是一款可以抑制由于NRG1基因融合导致 ERBB2/3 通路持续活化的靶向药。
其次，靶向HER3的单抗也是可行的，比如HER3单克隆抗体Seribantumab，当Seribantumab与HER3结合后，NRG1融合蛋白便不能与HER3结合，从而阻止维持肿瘤活化的HER3信号。通过阻断ErbB的同源或异源二聚化，便可阻断导致细胞生长的下游信号，进而诱导肿瘤细胞的死亡。
阿法替尼及Seribantumab等，
正在进行晚期泛癌种的NRG1融合试验！
NRG1融合已经在超过10种的实体肿瘤类型中被发现，包括许多对标准治疗方法产生耐药性的肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌以及肉瘤。如今，NRG1基因融合被认为存在于所有的实体肿瘤中，总体发生率为0.2%。
新兴的研究表明，某些癌症亚型可能具有更高的NRG1基因融合率，比如在肺部浸润性黏液性腺癌（IMA）中，发生率为27-31%，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，发生率为6%。随着检测方法的改进和更多的患者接受NRG1检测，NRG1基因融合的检出率有望增加。
最近，FDA已经开始认识到一些针对致癌驱动基因变异的“与肿瘤无关的”精准靶向疗法，这意味着无论肿瘤位于哪个器官，它们都可能有效。因此，一旦检测出NRG1基因融合就可以考虑入组HER2抑制剂或HER3抑制剂的靶向治疗临床试验。
肿瘤基因检测，
是确认NRG1基因融合的唯一方法！
当前，如需要确定肿瘤患者是否携带有NRG1基因融合，唯一的方法就是对肿瘤进行基因检测。
目前，有多种方法可用于检测基因融合，比如RNA-seq NGS，DNA-seq NGS，RT-PCR，FISH。检测NRG1基因融合最灵敏的方法是RNA-seq NGS，该检测着眼于RNA而不是DNA（也可以使用其他基因组检测方法，但是这些检测方法不如基于RNA的NGS灵敏）。
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