【2020 WCLC】Repotrectinib再续佳绩，ROS1+/NTRK+肿瘤治疗再添利器

肺癌领域规模最大、最具影响力的国际性会议之一——2020年世界肺癌大会（WCLC）于2021年1月28-31日以线上虚拟形式召开。本次会议内容丰富，涉及大量的肺癌领域基础及临床研究，受到了专家学者的广泛关注。本次会议中，针对ROS1、NTRK靶点的肿瘤靶向治疗新增循证依据，其中Repotrectinib治疗ROS1融合+晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和NTRK融合+晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究——TRIDENT-1研究结果以迷你口头报告形式展示。

为了及时向读者传递前沿、解读热点，本报特邀TRIDENT-1研究的中国主要研究者（Leading PI）上海交通大学附属胸科医院陆舜教授，就该研究的重点内容进行解读。

研究简介

研究背景

Repotrectinib作为新一代ROS1/TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），体外研究已证实其抑制ROS1效力比克唑替尼和恩曲替尼高90倍以上，抑制NTRK效力超过拉罗替尼 100倍。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，TRIDENT-1研究首次亮相国际舞台，Ⅰ期研究数据显示了Repotrectinib在ROS1融合+晚期NSCLC和NTRK融合+晚期实体瘤患者中令人鼓舞的临床有效率，尤其是对于TKI 初治的ROS1融合+NSCLC患者。

研究方法

Repotrectinib Ⅱ期研究推荐剂量（RP2D）为160 mg qd、持续14天，若可耐受，则加量至160 mg bid。目前，TRIDENT-1研究（NCT03093116）正在全球范围内（包括中国）积极招募ROS1融合+晚期NSCLC和NTRK1/2/3融合+晚期实体瘤患者进入6个Ⅱ期扩展队列（见下表）。主要终点为经盲态独立中心审查（BICR）确认的总体反应率（cORR）（依据RECIST v1.1标准）。此次报道Ⅱ期研究的初步中期分析数据（由研究者评估），研究队列如图1所示。

图1：TRIDENT-1研究Ⅱ期扩展队列

IⅡ期研究结果

数据截至2020年8月，包括6个队列中前39例接受治疗的患者，接受至少一次基线后扫描评估，结果表明Repotrectinib对于未使用过TKI治疗或已经使用过TKI治疗的患者均有治疗潜力，TRIDENT-1研究的前期数据及各队列ORR数据如图2所示。

ROS1 TKI初治NSCLC患者（EXP-1），ORR达到86%；

1个前线ROS1 TKI及1个前线含铂化疗NSCLC患者（EXP-2），ORR达到40%；

2个前线ROS1 TKI且未接受化疗NSCLC患者（EXP-3），ORR达到40%；

1个前线ROS1 TKI且未接受化疗NSCLC患者（EXP-4），ORR达到67%；

NTRK TKI经治的晚期实体肿瘤患者（EXP-6），ORR达到50%。

图2：TRIDENT-1研究的前期数据及各队列ORR数据

此次Mini Oral同时更新了ROS1 TKI初治人群（EXP-1）的数据。以2020年12月31日作为截止日期，TRIDENT-1研究初步中期疗效更新提示，在Ⅰ期（给药等于或高于Ⅱ期剂量的患者，7例）和Ⅱ期（15例）所有22例ROS1阳性TKI初治NSCLC患者中的ORR高达91%，在Ⅱ期患者中的ORR高达93%，如图3所示。

图3：Repotrectinib在ROS1阳性TKI初治NSCLC患者中展现疗效优势

其中，在Ⅰ期的7例患者中，中位治疗持续时间为30.9个月（10.9-37.3个月），4例患者的治疗时间已超过30个月，如图4所示。

图4：ROS1阳性TKI初治NSCLC患者的治疗持续时间

安全性方面，在研究的Ⅰ期部分和Ⅱ期部分治疗的185例患者中，Repotrectinib的耐受性普遍良好。不良事件（AEs）主要为1~2 级，无4~5级TRAEs发生。头晕是最常见的不良反应，发生率为58.4%，其中79%（85/108）的头晕为1级，没有患者因头晕而停止治疗。

研究结论

Repotrectinib治疗耐受性良好，并在ROS1融合+晚期NSCLC和NTRK融合+晚期实体瘤患者中持续表现出令人鼓舞的临床有效率。

专家视角

01

罕见靶点亟待关注，治疗需求有待满足

ROS1是EGFR、ALK等NSCLC常见靶点之外有治疗药物获批的罕见靶点。ROS1基因易位或重排在中国NSCLC患者发生率约为2%，多见于肺腺癌，尽管总体发生率低，但仍存在亟待满足的临床治疗需求，尤其在我国患者基数大的情况下。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2020年第1版）推荐ROS1+NSCLC患者接受靶向ROS1/TRK的TKI治疗。目前国际上获批用于治疗ROS1+NSCLC的TKI仅有克唑替尼和恩曲替尼两种，国内批准的仅有克唑替尼一种，药物种类及可及性均十分有限，且患者一旦耐药，匮乏有效的药物接力后续治疗。

NTRK融合突变可发生于肺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、胃肠道间质瘤、肉瘤等多种实体瘤，融合率因瘤种而异。尽管其在常见瘤种中突变率不高，如在肺癌中的突变率不足1%，但鉴于我国庞大的肿瘤患者基数及每年新发病例数，仍不容忽视。目前国际上仅有拉罗替尼和恩曲替尼两种可作用于NTRK靶点的TKI获批上市，但国内尚无。获得性耐药也是NTRK融合+实体瘤治疗面临的主要挑战，临床困境亟待突破。

02

TRIDENT-1研究稳中有进，Repotrectinib有望填补空白

从TRIDENT-1研究的Ⅰ/Ⅱ期数据我们看到，Repotrectinib对ROS1融合+晚期NSCLC和NTRK融合+晚期实体瘤均显示出了可观的临床有效率和可靠的安全性，且从Ⅰ期到Ⅱ期的数据总体稳中有进。本次公布的Ⅱ期研究39例患者初步分析结果中，TKI经治队列达到了40%~67%；NTRK融合+晚期实体瘤TKI经治队列ORR达50%，更让人振奋的是，此次迷你口头报告更新的II期TKI初治人群ORR高达93%，在I期给药等于或高于Ⅱ期剂量的7例患者中，中位治疗持续时间已达30.9个月；且结合2019 ASCO中报道的TRIDENT-1研究前期数据也可以看出，Repotrectinib对于伴有脑转移的患者也表现出良好的疗效优势，研究中3例脑转移且先前未接受过靶向治疗的患者，脑转移病灶全部客观缓解，4例脑转移先前接受过靶向治疗的患者中，2例脑转移病灶客观缓解。安全性方面，Repotrectinib的耐受性普遍良好，TRAEs主要为1~2级，无4~5级TRAEs发生。良好的药物耐受性也为后续研究的顺利开展注入了更多底气和信心。

由此，一方面，Repotrectinib有望为ROS1和NTRK这两类罕见靶点突变的肿瘤丰富前线治疗选择、填补后线治疗空白、完善全程管理“武器”；同时，Repotrectinib在各个队列中表现出的对经治后耐药患者仍能有效抗肿瘤和良好的耐受性、及其对脑转移灶的明显控制效果等突出优势，都不同程度克服了既往同类药物的相应短板。相信随着研究的继续开展、样本量的增加和随访时间的延长，Repotrectinib应能发挥出更大潜力，我们共同期待在后面的国际学术大会中看到更多亮眼的数据。

03

Repotrectinib四获FDA特别认证，未来可期

药物的优秀临床表现通常得益于独特的结构、机制和药学优势。Repotrectinib作用靶点包括ROS1、NTRK和ALK，作为新一代广谱TKI，相比现有的ROS1、TRKA-C抑制剂，Repotrectinib分子更小，更容易入脑，对血脑屏障的穿透力更强，表现为其对脑转移治疗上的重要进步。另一方面，Repotrectinib具有紧凑三维大环结构，能精准地定位于腺嘌呤结合位点，避免空间冲突，因此，对ROS1/NTRK耐药突变有效，特别是对现有ROS1、TRKA-C抑制剂最常见的“看门人”突变，如G2032R突变仍有效。

近年来，越来越多的肿瘤驱动基因被发现，而随着靶向药物的研发并应用于临床，使肿瘤治疗进入到全新的精准治疗时代。Repotrectinib前期的努力也已先后收获了美国食品药品监督管理局（FDA）共四项特别认证，包括基于TRIDENT-1研究I/II期中TKI初治ROS1融合+晚期NSCLC患者数据的“突破性疗法”认证；以及三项“快速通道”（Fast Track）认证，包括用于TKI初治ROS1融合+晚期NSCLC患者、既往接受过1种ROS1-TKI治疗和1种含铂化疗的ROS1融合+晚期NSCLC患者及既往至少接受过1种一线化疗与1~2种TRK-TKI治疗后进展的NTRK融合+晚期实体瘤患者。这也足见临床需求的迫切性。

04

Repotrectinib潜力可期，望本土创新早日惠及中国病患

精准医学时代，基于以靶点为导向的“异病同治”理念开展的“篮子试验”是高效利用研发资源、提高研发效率的科学途径。纵观TRIDENT-1研究的布局，横向的广度上，Repotrectinib有望覆盖存在ROS1、NTRK突变的多种实体瘤；纵向的深度上，Repotrectinib有望贯穿从一线到后线的不同治疗阶段，且未来随着对ROS1靶点了解的更加深入以及研究的进一步拓展，仍有很多未知领域值得去发现、探索。

我们非常高兴看到再鼎医药这类优秀的本土创新药企，积极投入并致力于肿瘤治疗的高水平创新工作中，并取得了突破性成果。TRIDENT-1研究正在全球120个中心开展，其中中国共有39个中心参与。我们看好Repotrectinib的临床价值潜力，也殷切期待TRIDENT-1研究顺利开展并早日开花结果、落地实践，早日惠及中国广大肿瘤病患！

转自：中国医学论坛报

推荐阅读

肺癌系列文章汇总 (2021年1月)肺癌，临床试验招募汇总NCCN丨非小细胞肺癌临床实践指南2021.2版①NCCN丨非小细胞肺癌临床实践指南2021.2版②

专家介绍