非药物干预|在阿尔茨海默病临床前期的应用现状及展望

近日，《中华神经医学杂志》刊登了由首都医科大学宣武医院韩璎教授团队撰写的专家述评《非药物干预在阿尔茨海默病临床前期的应用现状及展望》，该文详细阐述了阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease, AD）临床前期的非药物干预研究进展，为今后开展AD早期非药物干预提供了借鉴和思路。以下是述评重点（需要原文全文的请留言）：

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease, AD）是一种以进行性认知功能障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病，也是引起老年痴呆最常见的病因。流行病学调查显示，全球约4700万人罹患痴呆，预计到2050年，痴呆患者将增加至1.31亿[1]。中国60岁以上老年人痴呆的患病率为5.30%[2]。近年来，国内外开展的一系列靶向清除或减少Aβ沉积的临床试验并未显著改善AD患者的认知功能，甚至出现各种副作用[3]。因此，研究者提出将AD的诊断和干预逐步前移至痴呆前期轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment, MCI）阶段，甚至更早的临床前期阶段[4,5]。处于AD临床前期的患者完全没有临床症状或症状极轻微，脑细胞功能仍然保存，基于神经可塑性和脑与认知储备原理，针对临床前期进行干预可能维持和提高认知功能[6]。因此，AD临床前期为修饰AD疾病进程提供了重要的“时间窗”。

近年来，越来越多研究者开始关注AD非药物干预领域。对于AD临床前期开展非药物干预具有三个优势。首先，AD的发病机制尚不明确，各种假说，如淀粉样瀑布学说、神经免疫、炎症、氧化应激等均被证实与AD发病密切相关[7]。复杂的发病机制提示采用单一靶点药物治疗具有局限性，而联合多种非药物干预手段的多靶点、综合性防治可能是AD治疗的有效策略。其次，一级预防研究发现，血管性以及生活方式相关危险因素与AD发病有关，大约1/3的AD患者发病归因于可修饰性的危险因素[8,9]，通过减少这些危险因素可以降低AD发病风险。例如，较高水平的体育锻炼可降低AD风险[10]。最后，与药物干预相比，人群对于非药物干预的接受度高，有利于推广和应用。因此，在AD临床前期开展非药物干预意义重大。

主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）被认为是AD高危因素[11,12]，重视AD临床前期的SCD，是AD三早预防的关键[13,14]。本文针对AD临床前期SCD人群非药物干预的研究进展阐述如下，并对今后的研究进行展望。

一、单领域干预

（一）正念冥想疗法

正念冥想疗法正逐渐成为AD患者管理中一种有效的和具有临床应用前景的非药物干预手段。正念疗法指的是采用冥想训练的方式，强调将个人的注意力有意地集中于当下，个体以接受和不加批判的态度来对待当下的内心体验。研究发现，长期应激状态、睡眠障碍、焦虑及抑郁等与认知下降和AD发病有关。正念冥想疗法可通过一系列情感和注意力调节策略实现对大脑生理及神经心理的调节，让参与者有效缓解压力、改善负面情绪、提高睡眠质量和增加幸福感，从而起到延缓认知功能下降的作用[15]。

研究证实，正念冥想疗法能够改善SCD患者的认知功能，并且这种认知获益可维持至少6个月[16]。采用正念减压疗法后发现，伴有显著焦虑情绪的SCD患者可有效提高记忆功能并缓解担忧[17]。此外，通过正念冥想疗法，特定脑区的结构和功能也发生了改变。HolzelBK等[18]发现经过8周的冥想治疗后，认知正常者的左侧海马、扣带回后部、颞顶联合区等脑区的灰质体积显著增加。研究还发现，冥想可以提高前额叶、扣带回、岛叶、颞顶联合区的葡萄糖代谢水平[19]，并且增加SCD患者额叶、顶叶的脑血流量[20]。目前，研究者推测，正念冥想疗法干预认知功能的神经机制可能是：一方面主要是通过调节精神-心理状态，如减轻焦虑、抑郁及改善睡眠质量等间接提高认知功能；另一方面可通过增加脑灰质体积和代谢水平进一步提高脑与认知储备[21]。

（二）体育锻炼

纵向研究显示，高水平的体育锻炼可以降低认知下降风险。一项Meta分析发现，AD痴呆患者进行单纯有氧运动或有氧和无氧联合运动，均可改善认知功能[22]。另一项系统综述和Meta分析也证实，规律的体育锻炼与认知下降程度显著负相关[23]。研究认为，体育锻炼干预认知功能的潜在机制是：通过降低Aβ沉积、维持神经突触可塑性及刺激神经再生等，从而起到保护神经作用[24,25]。

研究发现，体育锻炼可直接提高SCD患者的认知功能。Lautenschlager等[26]将170名SCD患者随机分配至体育锻炼组和对照组，干预周期为24周，主要检测AD评定量表-认知分表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive section, ADAS-Cog）得分的变化。结果显示，干预后锻炼组受试的ADAS-Cog得分较对照组改善，并且随访18个月后锻炼组的认知功能仍有中等程度提高。另一项随机对照研究也证实，经过为期12周的体育锻炼联合精神疗法能够显著提高SCD患者的整体认知功能[27]。但研究者建议，目前仍需要开展大型的随机对照研究以进一步探索何种运动强度可有效延缓认知功能下降。

（三）认知训练

    认知训练是指通过对一个或多个认知域（如记忆、语言及执行功能等）以及认知加工过程的训练来提升认知功能和增加认知储备，包括传统基于纸笔化的和基于计算机化的认知训练。研究指出，认知训练可以提高认知正常者在特定认知域的表现，如加工速度、执行功能及记忆力等，但是尚没有充分证据证明认知训练可以长期阻止或延缓认知功能下降[28]。研究发现，认知训练也可以提高SCD人群的认知功能。Cohen-Mansfield等[29]将44例SCD患者随机分配至3个组：健康促进组、认知训练组和参与策略提升组，经过10周干预后，三组受试的认知功能显著提高，并且认知训练较其他两种干预方法的效果更显著。一项基于计算机辅助的认知训练研究发现，经过8周认知训练，可显著提高SCD患者认知功能，并降低焦虑情绪[30]。此外，另一项随机对照研究发现，经过多策略的记忆训练后，SCD患者的词语延迟回忆、视空间再认、词语流畅性测试得分显著提高，表明认知训练可同时改善多个认知域功能[31]。部分研究还发现，认知训练的干预效果可维持至少6个月。值得注意的是，认知训练的效果可受到教育程度影响，低教育水平者经过训练后，整体认知功能的获益更大[32]。综上所述，认知训练可作为AD早期的潜在非药物干预手段。

（四）膳食营养

饮食结构和营养元素与AD发病有关，目前研究较多的膳食结构为生酮饮食和地中海饮食。生酮饮食是一种脂肪比例高、碳水化合物比例低，蛋白质和其他营养素均衡的配方饮食，对AD和癫痫等疾病有一定效果。一项小型的随机对照研究发现，MCI患者每天服用30g的中链甘油三酯（一种生酮饮食），连续6个月，可使脑酮体代谢水平明显升高，并且升高的酮体代谢与部分认知得分显著相关[33]。Neth等[34]纳入20例AD风险人群（SCD=11,MCI=9），比较生酮饮食和美国心脏病协会推荐饮食对脑脊液生物学标志物、神经影像指标和认知功能的影响，结果显示，生酮饮食组患者的脑脊液Aβ42水平升高、tau水平下降，并且脑灌注和脑酮体水平增高，提示生酮饮食对AD风险人群的认知功能具有潜在保护作用。生酮饮食治疗AD的机制可能是：AD患者的酮体摄取功能是正常的，生酮饮食可以升高循环中的酮体含量，进一步纠正下调的能量代谢，提高大脑的葡萄糖代谢水平。此外，地中海饮食提倡多吃蔬菜、水果、豆类、谷物，减少红肉摄入，推荐食用橄榄油和加工程度较低的食物。研究显示，长期坚持地中海饮食可有效降低认知下降的风险。一项大型研究共纳入51529名年龄范围在40~75岁的美国男性，通过长期追踪发现，坚持地中海饮食模式可减少人群的主观记忆减退[35]。另一项有关地中海饮食联合高血压控制饮食的前瞻性研究发现，该膳食模式能够阻止或延缓无抑郁症状的老年人发生SCD的风险[36]。

除饮食结构外，含特定营养成分和具有一定营养保健功能的功能性食品对认知功能也有改善作用。植物多酚、黄酮类化合物、人参皂苷、低聚肽、亚精胺、维生素及多不饱和脂肪酸等，可通过抗Aβ聚集、抗衰老、抗氧化应激、抗炎等作用降低认知下降的风险。一项随机、双盲、安慰剂对照试验发现，与对照组相比，亚精胺组SCD患者的记忆力得到提高，并且具有很好的持续性[37]。

二、多领域干预

相比于单域的非药物干预手段，同时针对危险因素和AD发病机制的多领域干预模式可能更为有效。Cohen-Mansfield[38]指出，由于AD风险人群具有一定的异质性，故推荐采用多种干预手段联合应用。Clare等[39]对2315名认知正常老人进行多种生活方式联合干预，2年后发现坚持健康生活方式，如接受认知刺激、参加社会活动、体育锻炼、合理膳食以及轻度饮酒有助于维持认知功能。一项为期2年的大型随机对照研究（FINGER实验），通过对60~77岁有痴呆风险老人群进行饮食、运动、认知训练及监测血管危险因素的多领域联合干预，结果证实，与对照组相比，干预组受试的认知功能得到改善[40]。

三、AD临床前期非药物干预的展望

AD是一种多因素交互作用、共同主导的复杂疾病，早防早治是关键。AD临床前期概念的提出，为我们充分了解临床症状出现前人脑结构和功能整合特征提供了关键时期，极大地推动了AD二级预防的相关研究，为实现AD的早期防治提供了必备的理论基础。非药物干预是当前研究的热点，在未来研究中需注意以下几点。

（一）积极开展AD临床前期其他非药物干预研究

研究证实，其他非药物干预手段，如光照刺激、益生菌补充及音乐疗法等，也具有改善认知功能的潜力。例如，研究发现，光刺激能够通过视觉和非视觉的途径来调节认知功能。在非视觉路径中，光照首先通过皮层下结构和边缘系统，实现对皮层功能的调节。基于小鼠的研究也发现，将小鼠暴露在非侵入性的40Hz闪光下可减少脑内淀粉样蛋白沉积[41]。最近研究表明，40Hz闪光可通过上调细胞内特定信号通路的磷酸化反应，引起细胞因子（如IL-6、IL-4）表达水平升高，进一步促进小胶质细胞的吞噬作用。因此，在未来的研究中，可尝试利用光照实现对AD临床前期患者的干预。

（二）重视多领域联合干预模式

多领域联合的非药物干预模式，因其具有多靶点、综合性的优势，理论上比单领域干预模式具有更好的应用前景，也是今后研究热点。但需要注意的是，目前开展的大型多领域干预研究中，部分研究结果并不理想，这可能与干预方式、干预时间、受试筛选及结局指标选择等因素有关，今后需进一步规范试验设计，采用有效干预手段，严格筛选受试，尽可能排除实验中的各种混杂因素。

（三）规范受试纳入标准

既往一些非药物干预研究的结论不一致，可能与受试的异质性较高以及样本量不足有关。因此，尽可能纳入符合AD诊断标准的受试，提高受试的同质性，是开展早期AD临床实验的关键，有助于研究的靶向性和精准性。Veitch等[42]建议，联合多种AD相关的生物学标志物，如Aβ阳性、海马萎缩、基线特征及载脂蛋白Eε4等，可以在疾病早期，尤其是临床前期准确识别生物学上确诊的AD以及认知功能下降更快的患者，同时采用敏感的认知结局指标，将有助于减少所需样本量，提高发现治疗效果的机会。根据2018年NIA-AA制定的AD生物学定义，即ATN诊断体系[43]，对于认知正常的个体，只要具备Aβ阳性的生物学标志物，即标志着进入AD疾病谱，就可以在临床前期针对该人群开展非药物干预。目前，已有一些政府和社会资本合作研究正在开展，通过建立研究框架去识别符合AD临床前期标准的受试，这些方案旨在最大化获得临床结局，并通过创新研究设计，探索敏感的结局指标。

（四）探索干预机制及远期效应

目前，许多非药物干预的脑机制尚不明确，在今后的研究中可结合多模态影像学、分子生物学及代谢组学等技术，深入探索不同非药物干预手段的神经-生理机制，为揭示AD的发病机理提供证据。此外，当前研究多集中于评价非药物干预对认知功能或其他行为学的短期效应，而忽略了对其远期干预疗效的评估。因此，今后应重视开展纵向研究以评估非药物干预的长期效应。

总之，对于AD的非药物干预，需要坚持三个重要原则：早期干预是先决条件；多靶点综合防治是潜在手段；规范受试纳入标准是研究保证。

本文受国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究”专项-阿尔茨海默病的早期诊断新技术研发（2016YFC1306300）及国家自然科学基金项目（61633018、81801052）资助。

参考文献(略）

图文编辑：盛灿博士

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