PD-L1检测到底准不准？免疫肿瘤大战第一回合结束 | 右岸

右岸 Capital
在资本与市场的同频共振里发现智慧的掘金者

来源 |罗氏制药

撰文 | 戴佳凌

[e-mail]

10月注定是免疫肿瘤月，首先是European Society of Medical Oncology上，各家公司都公布最新的肿瘤新药临床数据。其中最吸引人还是PD-1/PD-L1抑制剂和PAPR抑制剂竞争，几家主要“玩家”可谓有喜有忧。

10月19日，罗氏宣布其PD-L1抑制剂Teccentric (atezolizumab)获得FDA批准用于二线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。10月24日，默沙东 肿瘤免疫疗法Keytruda (pembrolizumab)获FDA批准，用于一线治疗PD-L1高表达NSCLC病人。

https://v.qq.com/txp/iframe/player.html?vid=o0340xoz7rc&width=500&height=375&auto=0来源 |罗氏制药

在过去两年里，从默沙东抢先在美国上市，到百时美施贵宝(BMS)占据主要市场份额，再到BMS的CheckMate-026大型Ⅲ期临床未达到终点，引发罗氏加入战团，最终默沙东反超占据一线肺癌高地，与此同时阿斯利康虎视眈眈，免疫肿瘤疗法的竞争可谓跌宕起伏。

在这场战争中，PD-L1表达检测扮演了一个重要角色，而各大药厂的策略也是各有取舍。BMS和罗氏的临床数据显示患者对PD-1/PD-L1抑制剂的应答和PD-L1表达水平检测没有线性关系，于是，并没有将PD-L1表达检测作为用药前的必须要做的伴随诊断，而只是作为参考的辅助诊断(complementary diagnostic)。

而默沙东则选择比较稳健的在高表达的病人中开展临床试验，BMS的激进做法让他们付出惨重的代价，将肺癌一线治疗的市场拱手让给了默沙东，而在ESMO上，BMS的临床数据显示即使在高表达的病患中，Opdivo也未能显示对化疗的优效，加上罗氏的Teccentric (atezolizumab)在二线肺癌中也证明PD-L1表达水平和病人收益并无直接关系。这让我们不禁开始怀疑PD-L1表达检测的准确性，有人认为PD-L1并不是合适预测应答的靶点。

带着这些问题，《研发客》比较了来自4家的PD-L1表达水平的检测方法，它们根据自家的研发产品开发了不同诊断方法，BMS和默沙东虽然都是使用Agilent旗下的Dako的产品，但是克隆株也是不同的。而Roche和AZ都是使用Roche旗下的Ventana的产品，克隆株却不同。由于开发路径不同，不单是克隆株不同，免疫组织化学（IHC）方案，评分算法和截断值(cutoffs) 也都有所不同。

PD-L1表达水平的检测方法一览

那么问题是不是出在检测差异上呢？ 其实很多人有这样的疑问，来自几家德国大学医院研究人员在今年早些时候就对这四种检测方法做了横向对比，并且发布在Nature旗下的Modern Pathology杂志上，他们的结论是4个检测方法的的确有差异。在15个样本下他们对比9个观察者的数据，在表达≥ 1% cutoff条件下28-8和22C3有着相同11个阳性结果，而SP142有9个阳性结果而SP263有13个阳性。在表达≥50%条件下，28-8、22C3和SP142都是4个阳性，而SP263有6个阳性。

（特别致谢《研发客》读者史耀舟博士提供资料）

而在ESMO上来自阿斯利康的科学家们也发布他们的研究结果，在他们的研究中，并没有用统一的截断值作为标准，而是用了各自cutoff标准来判断是否阳性，他们对比了500肺癌组织样本在28-8、22C3和SP263三种检测方法下表现。他们初步结论是三种检测方法是类似的， SP263和 22C3之间的相关性为91％。 SP263 和28-8之间的相关性为93.5％。 28-8 和  22C3具有95％的相关性。他们还发现SP263在25％截断处的数据与28-8在10％的数据相似。

“Our data, generated in 500 commercial samples, demonstrates that three commercially available PD-L1 tests achieved overall percentage agreement of >90%. This was achieved at multiple assay cut-offs. These results indicate that it may be possible to extrapolate the results from one test to that of another test. Further work is required to confirm this finding. ”
Marianne J. Ratcliffe, PhD
Associate director of diagnostics
AstraZeneca

虽然这两个研究都没能最终解答我们的问题，但是有一点两个研究是一致的那就是BMS和默沙东使用的Dako的28-8 和22C3检测结果基本上是一致的。这让我们对于PD-L1检测的准确性的疑问似乎更加困惑。但是，似乎美国NCCN (National Comprehensive Cancer Network)已经有了答案，就在ESMO后，他们更新了NSCLC指南加入了Keytruda作为一线治疗PD-L1高表达NSCLC病人，同时拒绝推荐BMS的Opdivo和Roche的Tecentriq作为一线或是二线治疗。在我这个局外人看来，似乎NCCN对于通过诊断来筛选病人比较认可，他们还以21-0拒绝推荐Opdivo/Yervoy的联合治疗方案。

“We are still running between a 60% and 70% share in squamous second-line patients, but between 50% and 60% share in non- squamous...we would expect that 20% to 25% of patients that are tested and treated with KEYTRUDA in the first line to be no longer eligible in second line, so we've reduced our market opportunity by that.” 
Murdo GordonEVP and Chief Commercial OfficerBristol-Myers Squibb

另外，在批准为一线用药的同时，FDA基于Keynote-010的数据还批准扩大Keytruda二线治疗转移性非小细胞肺癌的适应症，可用于PD-L1表达≥1%的铂类药物化疗后疾病进展的病患，之前是≥50%表达，默沙东是步步为营。

看来，默沙东和Keytruda在免疫肿瘤大赛的第一回合中险胜，当然大结局远未到来，第二回合，联合用药的比拼才开始，BMS能否绝地反击，Roche能否后来居上，AZ能否给我们带来惊喜，四国大战，最终鹿死谁手，还要看Round 2！

“I like our strategy of looking at patients in the front-line setting with combination therapy and a variety of different combinations to get at a broader percentage of patients than just those that are PD-L1 positive. ”
Daniel O'DayCEORoche Pharmaceutical

《研发客》部分免疫肿瘤文章

---

右岸 |《研发客》公众号专栏

点击题目扩展阅读更多右岸文章

更多文章请点击“阅读原文”成为研发客会员