舒更葡糖钠，横向思维的产物 | 老梁说药
紫丁香 摄影｜梁贵柏
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横向思维这一术语是1967年由爱德华·德博诺创造的，指通过间接和创造性的方法解决问题，使用不显而易见的推理，并涉及不一定能通过使用传统的逻辑步骤而获得的想法。
撰文 | 梁贵柏
gbliang55@hotmail.com
上回讨论了新药设计（延伸阅读《药物化学的意境与招数》，研发客270期），我认为成药性的各种“规则”不应该束缚药物化学家的想象力。非但如此，现实中各种有意和无意的“出轨”往往可以在不同的程度和方向上推进项目，有时甚至成为获得成功的必要条件。
“十香软筋散”
2015年12月，美国FDA批准新药舒更葡糖钠（Sugammadex）上市，用于消除手术或急救措施后肌肉瘫软及相关的不良反应。
即使没有进过急救或手术室的人也一定通过很多影视作品了解到，在手术或急救时，必须实施人工呼吸、插管和其它许多体内操作。尽管有麻醉药物，这些进入人体内的操作仍有可能引起患者肌肉不自觉的强烈收缩反应，给医护人员的操作带来很大困难，延误急救或手术。如果强行操作，则很可能会引起患者肌体组织与器官的损伤，对抢救、手术及康复不利。
于是乎，现代医药学的“十香软筋散[注1]”应运而生，它们作用于神经递质乙酰胆碱的受体，被称为神经肌肉阻断药物（NMBs, neuromuscular blockers）。注射这些药物之后，患者主要肌肉群不再受到神经系统的支配，处于瘫软状态，肌肉的收缩反应消失。乙酰胆碱受体拮抗剂的广泛使用，极大方便了医护人员，同时减轻了患者的伤痛。
这些“十香软筋散”松弛肌肉的效果虽然不错，但是手术或急救之后如果不能及时从体内清除，却会引起一些不良反应，比如说手术之后有40%~50%患者的肌肉仍旧“不听使唤（residual paralysis）”，如果“不听使唤”的肌肉包括呼吸肌等重要肌肉群，后果就会挺严重，以至于大约19%的患者会产生威胁生命（life-threatening）的不良反应。
拿解药来！
既然有“十香软筋散”，还有严重的残留副作用，那就会有人去寻找和研制它的解药，现代医药学管它们叫“神经肌肉阻断逆转剂（NMB reversal agents）”。
按照常规的思路我们不难想象：NMB将乙酰胆碱受体拮抗了，我们要寻找的解药就应该是能将乙酰胆碱受体激活的激动剂。顺着这个思路继续往下想：激活乙酰胆碱受体可以用内在的（endogenous）激动剂乙酰胆碱本身，也可以用外来的（exogenous），人工合成的激动剂。
如果我们想通过提高乙酰胆碱本身在神经肌肉接头处的浓度来激活它的受体，可以刺激乙酰胆碱的分泌，或者阻断它的降解。乙酰胆碱的降解主要由乙酰胆碱酯化酶完成，那么只要找到安全有效的乙酰胆碱酯化酶的抑制剂（AChE inhibitors），就应该是找到了“解药”，事实也的确如此！
可是，无论用哪一种方式激活乙酰胆碱受体，都会产生很多已知的基于乙酰胆碱作用机理的严重副作用，比如心律失常、血压升高等，大大限制了这些解药的使用，不尽人意。
横向思维
如果说用激动剂，不管是内在的还是外来的，可以去跟残留的拮抗剂竞争乙酰胆碱受体的结合部位，那么我们是不是也可以用外来的、结合部位类似于乙酰胆碱受体的 “人工受体”去跟体内的天然乙酰胆碱受体竞争那些残留的拮抗剂呢？提出这个问题的是当年荷兰制药公司Organon的项目负责人张明强博士。
如果真能实现上述这一想法，好处是显而易见的：残留的乙酰胆碱受体拮抗剂被外来“人工受体”结合并清除，乙酰胆碱受体回到用药前的自然状态，而不是人为激活的非自然状态，从真正意义起到了“解药”的作用。可是这能成吗？哪一条已知的“规则”能用得上呢？
能被称之为“受体”，并且在竞争中稳固结合NMBs分子，其分子量一定会在500以上的，其余的“5规则”也基本上都可以丢到窗外去了。
对墨守成规的人来说，没有了“规则”就没有了方向；对勇于创新的人来说，没有了“规则”便没有了束缚，横向思维也不再是“离经叛道”，而是“另辟蹊径”，其结果就是文章开头提到的——被称为“革命性新药（Revolutionary Drug）”的神经肌肉阻断逆转剂——舒更葡糖钠。
好事多磨
提出问题是解决问题的一半，但你千万别把“另一半”想简单了，新药研发的“沟沟坎坎”还是得一个一个地过。下次有机会我想请张明强博士来这里做客，跟大家讲讲舒更葡糖钠研发的细节与趣事，包括“超短裙”与“苏格兰裙”的区别[注2]。
2007年，曾经的先灵葆雅（Schering-Plough）收购了荷兰的Organon，好在舒更葡糖钠的申报材料已经在Organon准备就绪，所以先灵葆雅便随即转手递交给了美国和欧盟的监管部门。2008年欧盟如期批准了舒更葡糖钠上市，美国FDA却出人意料地拒绝了，因为他们没见过这样的多糖类药物分子，生怕会引起不良的免疫反应，“维稳”起见，FDA要求先灵葆雅补充安全性数据。
这本来也不是什么大问题，可是就在2009年，先灵葆雅又被默沙东兼并，在两家公司的整合过程中，项目团队解散，人员各奔东西，舒更葡糖钠的报批又被搁置了好几年。直到2015年底，默沙东才满足了FDA的要求，横向思维的产物、药物研发江湖上的解药——舒更葡糖钠终于获批在美国上市。
感谢张明强博士关于舒更葡糖钠研发过程的详细介绍
2016年11月于新泽西
[注1] 金庸武侠小说《倚天屠龙记》中蒙古郡主赵敏使用的一种毒药，服用后浑身筋骨瘫软，无法聚集内力，只有服用她的独家解药方能恢复武功。
[注2]张明强博士关于宿主（host-guest）结合状态的形象比喻。
责编｜毛冬蕾
Mao.Donglei@PharmaDJ.com
梁贵柏
梁贵柏博士早年就职于默沙东实验室，后加入药明康德，潜心专研药物化学。老梁博士勤于思考、善于表达，以其渊博的知识、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目给大家讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开
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研发客 专栏作者
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