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化学时间机器 | 彼岸

Original 2017-05-24 叁玖零期 研发客

Little Sphinx, 1942

Jean (Hans) Arp（阿普）

远行者说

本期文章是《彼岸》专栏《洛氏争鸣》系列的第六篇，洛博士忽发奇想，做了一个思想实验，从他个人的视角回顾了化学领域三十年的变化，这篇发表于2016年的怀旧文章不免引起他的老读者们共鸣。洛博士在1986年时是杜克大学三年级研究生，博士毕业后，他曾经在先灵葆雅、拜耳两家大药厂长期从事研发工作，然后加入美国波士顿生物制药公司Vertex，在那里工作马上就十年。他见证了新药发现和药物化学领域的演进，以及与之相关的有机化学和其他化学领域新的知识和技术的变迁。他文中举的几个例子，无论是从无机化学还是有机化学领域，都非常生动，反映了他敏锐独到的视角。

本文的读者评论，没有一个明确集中的主题。几位读者提出了一个耐人寻味的问题。他们指出，三四十年前，科学文献质量很高，论文篇幅长，发表的实验大多都可以重复。但是今天，许多发表的文章的结果并不一定能够被重复。有数据指出，当制药行业的研发人员试图重复来自学术界的重要文章的实验时，大约有一半的结果不能重复。这多是在生物学领域，在化学领域这个百分比可能没有那么高。这是否说明近年来全球学术界唯文章论，唯影响因子论，急功近利式的科研模式不如过去扎实严谨的治学研究的传统呢？

洛博士通常的博客文章都是点评时事，像本文这样天马行空般充满想象的领域回顾是不多见的。我推荐这篇文章，因为洛博士从一个不寻常的角度，对行业和学科进行了粗线条的概括和富有前瞻性的思索。曾经沧海的大家风范跃然而出。

撰文 | 德里克•洛

当我浏览现在的文献时，有时我会尝试一个思想实验：我想知道，如果我在研究生院时就可以读到这些文献，我究竟会怎么理解这些论文？如果在1986年，通过时间穿越，2016年《美国化学学会会报》的目录开始泄露出来，需要多久时间我会注意到，我会领悟到什么不同？我不能指望如何有效地忘记过去三十年的化学，尽管如果我能找到一种办法把它们放在大脑的相同区域，就像约定和承诺完成文书工作一样，我确实会相当快地解决这个问题。但我却有些想法。

首先，正如我之前提到的（这一方面，我并不是影只形孤），我一定会注意到纳米结构的趋势，以及（更普遍地）在这一尺度上工作和表征事物的能力。对于化学与物理学，这是一个非常重要的领域，我们才开始了解这一领域。你可以清楚地描述一个金原子。一块大到可以看到的金子——也没问题。但是，一个15个金原子组成的原子簇呢？这可能与其它两者截然不同。来自于表面和边缘上具有这么多物体的反应性有差异，表面积与体积比的差异等等，从单一原子（或分子）到转变为块体材料的所有部分。此外，您可以确定， 15个原子构成的金原子簇有很多不同的类型，各自具有某种程度上不同的属性。与今天的开展的大量研究相比，1986年的时候，这些事情在很大程度上是神秘的。

我无意暗示这只是一种无机化学的现象。我认为，现在正在制备的有机化学框架的大小和复杂程度，以及被表征为实际分子的精妙程度，我都会感到震惊。举一个简单的例子，苯是一回事，而萘是另一种，而当你得到沥青烯，你正在朝着石墨奔去—— 但是你仍然还有很长的路要走。实际上，您正在朝向石墨烯奔去，这是单个石墨层，具有与块体材料迥异的性能。那里存在一个巨大的纳米尺度/介观尺度边界，目前的探索肯定会脱颖而出。

现在，回到1986年，我会远比今天更是一个百分之百的合成有机化学家（尽管今天这仍然是我的科研核心），那么在这个领域我究竟会注意到什么？比如说，我想我会想知道催化反应的所有专门知识来自哪里。光还原氧化催化剂，对映选择性催化剂、氧化催化剂和金属偶联催化剂——这份列表还在继续中。我认为，现在更多的合成化学家习惯于试图使他们的转化得以催化的想法，这是好事。20世纪80年代继承的60、70年代的合成有机化学倾向于化学计量反应—— 想起有益的老式转化反应，像使用铬酸吡啶鎓盐氧化，通过光延条件、维蒂希反应等成醚。尽管其中许多仍然在使用（并且仍然很有用），但是较新的方法论文，目的不在于改变经典反应机理，而是偏向于找到某种形式的仓鼠转轮般的循环，通过催化循环的方式，驱动反应进行，节约原料，简化操作。

我还会受到氟化物的氟化数量和路径的打击，这样的情况会发生在当我遇到倾向于氟置换、二乙胺基三氟化硫（DAST），或者不是很多其他的东西的时候（尽管我确实在上世纪90年代早期用二氟化氙做过一些氟化反应）。我也可能得到（正确的）印象，荧光已经在很多测定和应用中占据了全部地位，因为有各种各样的论文引用参考这一技术并提出了新的报告基团和技术。我会特别指出，可能会带着些轻松，这些话题肯定挤满了1986年时候我已经厌倦阅读的一些东西！瞥见未来，却发现充满了有关醛固醇立体化学的吹毛求疵的讨论，这肯定会是一场噩梦……

读者评论（节选）

路易斯埃（luysii）：

回望上世纪60年代，很明显，我们在物理有机化学方面提出的所有问题都已经解决了，对我来讲，这个领域似乎没有生机了（这与《现代物理化学》的作者Anslyn和Doughtery的断言恰恰相反）。

如果你看看现在的神经科学与50年前相比，现在的结果是惊人的。为了看到脑室里的情况，我们做了一个脊柱穿刺并注入空气（气脑造影术）。如果那时你表示可以在活体中做一个实质性的大脑解剖，而不用打开头骨（CT，MRI）, 我会问你精神是否有毛病。如果那时你表示大家可以看到活体动物中突触的形成和破坏，我会将你收入精神病房。人活体血管和血流的无创可视化（退回到我曾经经历过得脑血管造影诊断的卒中仅为5％的时代）——那时根本就难以想象。

2016年3月9日2:12 pm

约翰•韦恩（John Wayne）：物理有机化学已经没有生机，因为没人能够获得资助。这个领域有很多基本问题（X射线晶体学如何真正工作？），但兴趣水平如此之低，实在不敢恭维。

2016年3月9日4:38 pm

Ash阿什 (Wavefunction)：同意。我们甚至不能准确计算出简单有机分子的溶剂化能量，为了做到这一点，我们必须测量的实验数据的种类不足以吸引到国立卫生研究院(NIH)或国家科学基金（NSF）资助。

2016年3月9日7:11 pm

昂可医生(oncodoc)：这正是科学史学家库恩所预测的。大多数科学工作是填实空隙的，但实际的范式转变却罕见。

2016年3月9日2:49 pm

克里斯皮(Chrispy)：

四十年前的文献质量高得多。当我研究一个特定的观点时，我如果需要一篇在上世纪70年代发表的论文，我感到很放心。那时，论文通常篇幅更长。方法部分被写成实际上可以再现已经完成的部分。经常讨论经过尝试但失败的事情。还讨论研究人员无法解决的令人困扰的问题。今天，所有不支持研究人员的假设或巨大成就的东西都被掩盖起来。

现在的情况，看上去就像我们想把一个复杂的研究提炼到几页内容。无论如何，即使在最初完成的实验室，大部分情况也许是不可再现的。

难以获得基金资助，学术职业生涯上位的赢者通吃路径，以及对负面结果的蔑视，都使得今天公开发表的大部分内容更能适应展示笼鸟池鱼，而不是阐述超前的科学思想。

2016年3月9日4:19 pm

尼克•K（Nick K）：真的，唉。当我不得不尝试一种最近报道的方法的时候，我的心沉下来，因为我知道将会遇到麻烦。但如果是80年代或之前的时候，发表的方法大多是可重复的。

2016年3月9日7:18 pm

成田诗音（Shion Arita）：

我同意。

当然，还是有很多较旧的论文没有给出足够的实验细节去重复，但这样的问题当然没有消失。

尽管我现在确实讨厌论文短斤少两。经常是谜中有谜，有时候你根本不能简单地说清楚一些并不简单的东西。通常，我发现文章中最有趣的是讨论困难，尽管研究者并不了解冒出来的流程后边的过程和历史，也不了解通常的不可思议之处。

我也不喜欢那些由于蔑视负面结果所造成的不当激励。显然我们希望从科学中得到的是尽可能准确和全面的报告。实现这一目标的最好办法，是让准确和全面的报告获得最多的回报，而不是那些吸引眼球的事情。

2016年3月10日 4:27 am

以下观点仅供参考。1986年时的晶体学与现在完全不同，作为一种实验方法并不那么强大。但当然，它强大直接受益于数码相机（回忆一下CCD探测器）、计算能力和可视化技术的进步。