与产业建立良好的沟通交流机制 | FDA历史与逻辑

撰文 | 齐麟

1938年以后，FDA得到美国国会授权，执法力量得到显著加强。FDA是一个勤奋努力的机构，通过司法部，一个案子一个案子地提告到法院，对违法犯罪行为一一追究。

回顾起来，可以肯定地说，正是通过有效的执法和惩罚对业界起到了很好的震慑作用。虽然监管部门与产业之间并不总能就哪些是违反联邦法律的掺杂造假行为达成共识，但即使发生争议，联邦法院仍可尽力作出裁决。

Chemist Lee Geismer looking over an NDA in the 1960s，图片来源：FDA网站

但是，随着1962年《Kefauver-Harris药品修正案》的出台，FDA的职责扩大、监管工具组合丰富，特别是在药品领域，审评审批成为越来越重要的监管手段。法院起诉（司法裁决）的重要性在降低，而规则制定的重要性相应显著增强。FDA作为一个规制部门对产业的引导作用越来越大。但是，一个完全可以想象的困难是，关于企业需要提供哪些临床试验证据就足以证明研发生产的药品达到安全、有效和质量可控的标准，双方有时认识相差甚远。

对于涉及到复杂科学问题的决策争议，即使联邦法院也只能倚重FDA的专业判断。因此，FDA的审评决策直接关系药品能否上市，关系企业的投资决策成败，FDA的意见变得格外重要，企业能否理解FDA的期望变得格外重要。

沟通交流不是“洪水猛兽”

企业必须想办法了解FDA的期望。在上世纪的60~70年代，一些企业谋求和FDA的一些官员建立了非正式的联系。一些关于FDA与制药企业之间的传言开始出现。FDA历史上也有丑闻发生。在1970年代，时任美国卫生部长大卫·马修（David Mathews）不得不专门成立一个外部专家委员会，调查FDA与行业的关系。

1977年，这个外部专家委员会提交报告，对FDA雇员与产业界代表通过电话或会议等非正式渠道讨论新药临床研究申请（INDs）和新药上市申请（NDAs）提出批评意见，认为FDA和企业之间不需要进行大量非正式、非书面的联系。委员会建议FDA制定更为正式的沟通机制，优先考虑书面沟通方式，尽可能少采用口头的、非正式的沟通，这样有助于上级监管部门和公众相信FDA在公正客观地履行职能。

随后，FDA在与企业的交流沟通过程中制定了明确的制度，允许FDA雇员与个人（包括监管企业代表）保持必要的联系；但同时要求所有重要的沟通必须总结记录并予以公开。所有的会议纪要、电话记录都对公众公开，并成为永久管理记录的一部分。这些措施对FDA官员的行为产生了明显的约束效果。

到了1990年，一个为加快新药研发的专家咨询委员会通过研究强调，若想迅速推进药品研发和审批流程，在FDA和药品申请人之间必须保持全天候的、自由和公开的沟通。该委员会认为，FDA审评员和药品申请人之间的关系必须是非正式、高度互动并建立起相互合作的。这个要求看起来走到了另一个强调合作的极端。此后，研究界和产业界多项研究都指出，监管者和被监管者之间应当保持适当的距离，呼吁FDA与业界开展更早更快的合作。

在经过外部和内部的审视检查之后，FDA日益认识到应该要正确地把自己的期望传递给产业。唯有如此，产业才能对监管决策形成稳定的预期，才能合理评估自己的药品是不是达到了监管者的要求。

1992年的《处方药使用者收费法案》制度建立以来，FDA与业界的信息沟通交流一直都成为FDA承诺改进的重要绩效指标。

现在，各方对FDA与业界的沟通交流持更加理性的态度。既能理解其重要性——加强沟通交流有助于双方对科学问题达成共识，有利于业界合规，有利于FDA实现规制目的；也能关注其规范性——沟通交流必须在规范可控的情况下进行，监管者与企业不能有利益关系，要切实防范利益冲突。

在制度约束下开展有效沟通交流

FDA与业界的联系，既然不可断也不能断，那么建立良好的沟通交流机制至关重要。在制度约束下，提高监管者与被监管者之间的透明度，把一切公开在阳光之下，这也许是防范利益冲突的唯一办法。目前，FDA与业界进行沟通的活动和手段多种多样，主要可以分为两大类。

一类是关于审评法规和政策问题的公开交流。这类活动不针对特定的企业和产品，多数与法规政策制修定有关，包括但不限于以下四种方式。

通过评议征求意见。按照美国《行政程序法》的规定，FDA可以根据通报——评议的规则制定程序，创建行政法规。目前，FDA会将法规和重要指南的草案公布在《联邦公报》（Federal Register）上，说明FDA的想法，并让所有有兴趣人士对此进行评议。按照联邦法院的要求，FDA会将评议过程中收到的意见分门别类加以回应。法规和指南的定稿也会先公布在《联邦公报》上，然后收入《联邦行政法典》（Code of Federal Regulation）。

召开公众听证会议定规则。按照美国《行政程序法》规定，正式的规则制定程序是召开公众听证会。从FDA历史来看，根据听证记录制定某一方面的规则需要冗长的过程，而且成本很高，目前已较少采用。但对这一方式的看法也不可绝对化。2017年7月18日，FDA召开了题为“Hatch-Waxman修正案：确保在创新和可及之间取得平衡”的公众听证会，聚焦1984年Hatch-Waxman修正案实施多年后药品领域竞争受到限制的问题，研究机构、制药产业和患者代表都发言提出意见，FDA派出阵容强大的小组听取意见。FDA局长在此次听证会上致辞，明确宣布了有关仿制药改革的最新政策考虑，可以说是一次非常好的政策沟通交流实践。

通过发布指南等文件阐释规则。按照美国《行政程序法》的规定，FDA在制定一些诠释型、技术性的规则时，可以免除通报——评议的要求。这些规则包括所谓的“指南”和内部工作程序等文件。尽管指南等文件通常不会在《联邦行政法典》上公布，对业界并没有正式的约束力；但是，这些文件表明的是FDA的考虑意志的原则方法。FDA常常在指南中把对产业和企业的要求明白说出来，但又不强制企业执行。这样不仅起到引导作用，也给自己的决策科学性留有余地。对于指南中明确的问题，企业可以与FDA进行商议，如果企业有充分理由，可以不遵照指南执行。如果企业没有特殊情况，一般就会受指南的约束。

通过各类会议解读政策。FDA很重视一些会议活动。例如，按照FDA 2016年仿制药年报的记录，2016年仿制药办公室参加了每年一度的产业监管教育的仿制药论坛（Generic Drugs Forum）、药品质量专题讨论会（Pharmaceutical Quality Symposium）和仿制药协会的年度会议，通过“走出去”到这些会议上进行演讲，与业界进行讨论。同时，积极参加CDER的“帮助小企业和产业”项目（Small Business & Industry Assistance），通过会议、邮件组和FDA公共讲座（public workshops）等方式，为产业提供教育机会和最新信息。这些场合，特别是SBIA项目的活动（每次只需邮件申请，即可参与线上线下会议活动），FDA官员准备充分，宣讲多、解读多、说明多，效果相当明显。在处方药等其他领域，FDA也参加类似的会议活动。

另一类是关于具体企业和产品问题的受控沟通。这类活动与特定企业的利益直接相关，具体方式都在收费法案中加以明确，主要包括回复书面咨询、处理发补要求和制定具体的产品指南等。

CDER的主任Janet Woodcock 2017年在国会作证时，用一段话比较全面地解释了FDA在仿制药方面就具体企业和产品开展的沟通交流活动。她指出：“为了便于仿制药的批准，2016年FDA向产品研发人发出了大约1800次交流，与仿制药申请人进行了约6600次交流。FDA发布了158个具体产品指南，确定了研发产品、产生支持仿制药批准所需的证据的方法。这些指南帮助企业研发达到FDA监管期望的仿制药。现有超过1500个具体产品指南，是潜在申请企业可以获得的资源。”

对照仿制药年报，就可以明白Woodcock提到的与产品研发人进行的1800次交流是指FDA为帮助仿制药研发者而回复了超过1800封有关产品研发中问题的书面咨询信（controlled correspondence），包括信件和邮件；与仿制药申请人进行的约6600次交流，则是指FDA向申办企业要求发补材料6600余次。值得一提的是，如果从字面来看controlled correspondence可译为“受控信件”；似乎这也有提醒监管机构和业界的沟通交流处于受控状态之意。

当然，FDA和业界都越来越重视具体产品指南。特别是仿制药领域，品牌药获得批准后，FDA就抓紧研究起草具体产品指南，以保证患者有机会尽可能快地获得仿制药。具体产品指南反映的是FDA就具体产品研发的考虑和期望，其中充分考虑到参照药品（RLD）的独特性能和特点，以及仿制药与其一致的具体要求。2016年，FDA发布了158项具体产品指南，其中许多都是复杂剂型产品，诸如自动注射剂型、吸入粉剂、鼻喷雾剂、局部给药产品以及眼用药。

其实，最为有效的沟通交流方式，还是FDA和企业的会议，包括见面会议和电话会议等多种形式。在新药研发的审评过程中，会议沟通交流已经成为重要的内容。现在，这个做法不断向其他领域扩散使用。2012年，《生物类似药企业付费法》（Biosimilar User Fee Act，BsUFA）I期就明确建立了生物类似药研发（Biosimilar Product Development，BPD）项目会议制度。CDER可以根据企业的申请，在研发阶段为项目召开一类至四类会议，提供书面建议。在这些会议中，FDA的官员可以与企业就具体产品是否可能颁发许可证进行初步讨论，让企业在产品研发的不同阶段收到针对具体问题的建议。截至2017年2月，BPD项目中登记了64个项目，CDER收到了讨论23个不同参照药品的生物类似药研发的会议请求。

结语

加强沟通交流是一个持续的话题。为了让产品尽快上市，企业自然希望与FDA反复进行沟通，以便更好理解监管者的要求。但FDA有审评资源的约束和审评时限的要求。在约束条件之下，不论是新药还是仿制药，FDA与企业的交流是实时持续的，但并非无限次。

目前，新药审评首轮通过率已经超过90%，而仿制药的首轮通过率不到10%。因此，当FDA因一项仿制药申请存在缺陷不予批准之后，如何加强与申请企业的沟通，就成为重要的改进方向。按照GDUFA II确定的，FDA将建立审评决定后（post-CRL）的电话会议制度，允许申报者澄清审评决定指出的缺陷。最近，FDA发布了此类电话会议指南的草案，明确了会议请求的内容、会议程序、会议文件等详细要求。这样的制度改进，看起来不是什么重大改革，不过是“Kaizen”（小的、持续的、渐进的改进）而已，但可以切实帮助申报者，帮助他们再次递交仿制药申请、开始下一轮审评的时候能够达到FDA的期望。

通过沟通交流，提高申报质量，减少审评轮次，这不仅有利于业界，也可以帮助FDA不要做低水平的重复工作，而是把有限的审评资源用于更重要的工作。从这个意义而言，沟通交流是有利于双方的事情。不过，从实践来看，加强沟通交流明显增加了对FDA审评资源的需求。即使对FDA这样强大对监管机构而言，人力资源有限依然是一个难题。

需要反复强调的是，这一切必须是规范受控的，不可逾越制度的约束。受控且有效，也许这正是建立良好沟通交流机制的目标。

责编 | 毛冬蕾

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