南昌航空大学李金恒教授课题组Org. Lett.：光催化苯乙烯、烷基N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯和胺的三组分反应

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导读

近日，南昌航空大学李金恒教授课题组通过路易斯酸和光催化剂的组合实现了烷基NHP酯、胺和烯烃三组分的1,2-烷基氨基化反应，该反应使用烷基NHP酯作为一般烷基化试剂，具有优异的官能团耐受性和高效的新键形成能力，反应过程可一步构建两个新的C(sp³)-C(sp³)键和C(sp³)-N键（Org. Lett. 2018，DOI： 10.1021 / acs.orglett.8b02670）。

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烯烃的碳酰胺化已被证明是一种特别有效的将胺元素引入C = C键的策略。然而，在双键上同时引入胺和烷基的双官能化却比较少见，已报道的这类反应包括过渡金属催化的烷基腈、二酰基过氧化物、烷基溴等与胺和烯直接的的氧化1,2-烷基胺化。烷基NHP酯作为一种常见易得的烷基化试剂，可在光氧化还原催化或金属催化下发生脱羧反应释放烷基自由基。典型的方法包括烷基NHP酯与烯烃的双组分脱羧Heck型烷基化反应和加氢烷基化反应。2017年，Glorius报道了光催化的苯乙烯与烷基NHP酯H₂O或醇的新型多组分氧烷基化反应。随后，Glorius组和叶松课题组分别报道了以DMSO作为氧源和氧化剂，在光催化下实现苯乙烯与烷基NHP酯的氧烷基化。

图1 分子间的烯烃1,2-烷基胺化(图片来源：Org. Lett.)

近日，南昌航空大学李金恒教授课题组通过路易斯酸和光催化剂的组合实现了烷基NHP酯、胺和烯烃三组分的1,2-烷基氨基化反应，该反应使用烷基NHP酯作为一般烷基化试剂，具有优异的官能团耐受性和高效的新键形成能力，反应过程可一步构建两个新的C(sp³)-C(sp³)键和C(sp³)-N键。

首先，作者以4-甲氧基苯乙烯1a，环己基NHP酯2a和2,3-二甲基苯胺为模型底物对反应条件进行了筛选(Table 1)。以DMSO为溶剂、Ir(ppy)₃为光催化剂在室温条件下反应24小时可以31％的产率获得所需产物4aaa (entry 1)。1-甲基-吡咯烷-2-酮(NMP)和MeCN显示出比DMSO更低的反应性。光催化剂的筛选结果显示Ru(bpy)₃Cl₂是最优的光催化剂(entry 4-6)。另外，作者发现路易斯酸如BF₃ ·Et₂O，Fe(OTf)₃，NiBr₂和B(C₆F₅)₃对反应有一定影响(entry 8-11)。其中，B(C₆F₅)₃可提高4aaa的产率至52％。 

图2反应条件筛选(图片来源：Org. Lett.)

在最佳反应条件下，作者研究了烷基NHP酯与烯烃1a和胺3a反应的范围（Scheme 2）。，1°，2°和3°烷基NHP酯2b-m均可作为合适的底物参与反应并以中等至良好的产率得到4aba-ama，3°烷基比1°和2°烷基反应性更好。吸电子酯基团取代的3°桥环的NHP酯2d只能以中等产率提供4ada。2°烷基，包括环庚基（2e），环戊基（2f），2-四氢呋喃基（2g）和3-戊基（2i），可以温和的产率得到产物4aea - 4aga和4aia。1°烷基，例如正己基（2k），正十一烷基（2l）和4-乙氧基-4-氧代丁基（2m）也可以很好的兼容。但苯基NHP酯2n不适合该反应（4ana）。

图3 烷基NHP酯的底物扩展(图片来源：Org. Lett.)

随后，作者对苯乙烯1a-m和胺3b–n与烷基NHP酯2c的反应性进行了考察。芳基伯胺3b-i可以中等产率获得产物4acb - aci。芳环上的取代基，包括MeO，Cl，I，CN和苯基乙炔基均可以耐受。仲胺，如N-甲基苯胺3J，二氢吲哚3K，1,2,3,4-四氢喹啉3L和3,4-二氢-2H -苯并- [ b ] [1,4]恶嗪3m也可反应得到目标产物4acj - acm。但是，脂肪胺哌啶不能发生该反应（4acn）。末端芳基烯烃如1B，1D-J和内部烯烃1L是合适的反应底物，但缺电子的对氰基取代芳基烯烃1C（4ccb），烷基烯烃 1K（4kcb）和茚1m（4mcb）不能发生该反应。苯乙烯1E和1-乙烯基萘1F也是合适的底物，但产率（4ecb - FCB）均较低。二取代苯乙烯1h，1i具有高反应性，可以高产率得到产物4hcb - icb。

 图4 烯烃和胺的底物扩展(图片来源：Org. Lett.)

为了深入了解该机理，作者设计了在自由基抑制剂如TEMPO，氢醌和BHT的存在下的对照实验，结果反应被完全抑制，说明反应可能经历自由基历程。最后，作者提出了该反应的反应机理：光照产生的激发态 [Ru(bpy)₃]²⁺与环己基NHP酯2a发生单电子转移产生环己基自由基A，CO₂和邻苯二甲酰亚胺阴离子。环己基自由基A选择性地加成到芳基烯烃1的C = C键上得到烷基自由基B，其被[Ru(bpy)₃]³⁺氧化得到烷基阳离子中间体C。最后，中间体C与胺3a的反应得到最终产物4。同时，中间体C通过β-H消除导致副产物5的形成。在该过程中，路易斯酸通过共轭使中间体B和C更稳定。 因此，只有苯乙烯显示出高反应性。

图5 控制实验和反应机理(图片来源：Org. Lett.)

结语：南昌航空大学李金恒教授课题组通过路易斯酸和光催化剂的协同催化实现了烷基NHP酯、胺和烯烃三组分的1,2-烷基氨基化反应，该反应具有高选择性和广泛的底物范围，适用于各种苯乙烯，烷基化试剂和胺类，为各种二级和三级胺的合成提供了一种即实用又高效的合成方法。李金恒教授发展的这一新型1,2-氨基烷基化策略为烯烃的双官能化领域的发展迈出了坚实的一步。

撰稿人| 悠优 

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