探案：发热气急来势汹汹，罪魁祸首“大名鼎鼎”
作者：李冰、金文婷
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介：
男性，56岁，上海人，海绵厂工人，2017-9-4收入感染科病房。
主诉：发热、咳嗽伴胸闷气急3周余。
现病史：3周前患者无明显诱因下发热，Tmax 38℃，伴咳嗽白痰、胸闷气促，8-13外院血常规：WBC 4.7X10^9/L；N 55.4%；胸片未见活动性病变，先后予阿奇霉素、头孢呋辛治疗，疗效不佳。
2周前（8-20）Tmax至39.3℃，咳嗽加重伴黄脓痰,外院复查血常规：WBC 12.9X10^9/L；N 87.8%；胸部CT见双肺散在斑片状实变影，予左氧氟沙星+头孢哌酮/舒巴坦抗感染2天后无明显好转，8-22至我院急诊：WBC18.76X10^9/L；N86.4%；CRP>90mg/L；PCT 0.42ng/ml；呼九联病原体：均（-）；胸部CT：双肺多发斑片影，考虑炎症性病变可能，肺黏膜相关淋巴瘤待排，予莫西沙星+头孢吡肟抗感染2天，体温仍波动于38-39℃。
10天前（8-24）转入我院急诊病房：WBC 20.29X10^9/L；N 90.2%；CRP 337mg/L；ESR 78mm/H；PCT 0.42ng/ml；予莫西沙星+比阿培南抗感染，多次送痰培养并于8-28行气管镜，8-29痰培养报告：烟曲霉（+），8-30肺泡灌洗液（BAL）培养报告：烟曲霉（+）、黄曲霉（+），8-30起加用伏立康唑，但患者仍有发热，咳嗽咳黄痰气促症状无缓解，9-4 收住感染病科进一步诊治。
既往史：否认高血压、糖尿病。1997年于外院行胆囊切除术。否认食物药物过敏史。既往有结核病史。否认生食，旅游，宠物及鸟类接触史。
二、入院检查（2017-9-4至9-5）
体格检查：
T 38.5℃，HR 108次/分，R 24次/分，BP 123/85mmHg，双肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音
实验室检查：
血气分析(不吸氧)：PH:7.51，PaO2:58mmHg，PaCO2:34mmHg，SpO2:92%
血常规：WBC 15.68×10^9/L，N 91.4%
炎症标志物：hsCRP 198.9mg/L；
肝肾功能：ALT 126U/L，AST 93U/L，BUN 5.7mmol/L，SCr67μmol/L
肿瘤标记物：正常；自身抗体：阴性
呼九联：阴性；T-SPOT A/B：2/1；隐球菌荚膜抗原：阴性；
HIV及梅毒抗体、CMV、风疹病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒等抗体IgM：阴性。
真菌培养、曲霉培养报告（入院前送检）：
8-29 （痰液 8-27送检）烟曲霉1+
8-30 （BAL 8-28送检）烟曲霉1+，黄曲霉1+
9-03 （痰液 8-27送检）烟曲霉1+
9-04 （痰液 8-29送检）烟曲霉1+
三、临床分析
患者中年男性，急性起病，进展较快，主要表现为发热、咳嗽黄痰、胸闷气促，炎症指标明显升高，胸部CT示双肺多发斑片影，多种抗感染治疗无效，病灶持续进展，考虑以下疾病：
肺曲霉病：既往认为侵袭性肺曲霉菌病（IPA)多见于粒缺、使用免疫抑制剂、激素、广谱抗生素等免疫抑制患者，可表现为发热、咳嗽、胸痛、咯血。胸部影像学典型可见结节、空洞、晕轮征、新月征等。近年来发现非免疫抑制者也不少见，且胸部影像学不典型。该患者海绵厂工作，长期处于潮湿封闭的环境，胸部CT提示双肺多发病灶沿支气管分布，常规抗细菌治疗不佳，多次曲霉培养阳性，虽然气管镜病理阴性，本病仍首先考虑。
肺原发淋巴瘤：20-40岁男性多见，男性多于女性，病程长，可表现为咳嗽、咯血、胸闷胸痛、体重减轻、发热等，有50%患者可无症状，影像学可表现为单发、多发结节或片状影，甚至实变，常见有支气管充气征，后期可伴有肺门、纵膈淋巴结肿大，确诊有赖于组织病理。
肉芽肿性血管炎：既往称为韦格纳肉芽肿，是一种坏死性肉芽肿性血管炎，以上下呼吸道及肾累及最常见。肺累及可表现为胸闷气促、咳嗽、咯血，抗中性粒细胞抗体（ANCA）检查p-ANCA、MPO阳性，肺内多发累及，CT下可表现斑片致密影及磨玻璃影、结节、实变、空洞等。该患者入院后自身抗体均阴性，故暂不考虑。
肺结核：常有低热、盗汗等低度中毒症状，病程较长，病灶多位于上叶尖后段及下叶背段。该患者急性起病，病灶进展较快，T-SPOT阴性，不支持结核特点。支气管镜检，显示支气管管腔粘膜有较广泛坏死白苔覆盖，需要考虑支气管内膜结核，但抗酸杆菌阴性，组织病理也不提示，故结核可能性不大。
社区获得性肺炎：广义上说，非住院期间获得的、有各种微生物和寄生虫引起的肺部感染，均可称为社区获得性肺炎（CAP）。但传统上（狭义地说），主要是指细菌（结核也除外）、支原体和衣原体、病毒等引起的肺部感染。本患者有发热、咳嗽咳黄痰，血细胞、CRP明显升高，需要考虑CAP，但予以阿奇+头孢呋辛、左氧氟沙星+头孢哌酮/舒巴坦等抗感染后，症状无好转，复查CT病灶进展，提示非CAP，或非CAP常见病原体如非结核分枝杆菌和诺卡菌，甚至由耐药菌引起感染。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
9-4 考虑肺曲霉菌病，继续伏立康唑治疗。
9-5 复查胸部CT，示双肺病灶较前明显进展。改伏立康唑+卡泊芬净联合抗曲霉治疗。
9-6 考虑支气管腔粘膜大量白苔样物为合并支气管曲霉病，予两性霉素B 10mg bid雾化吸入。
9-8 血GM（曲霉菌半乳甘露聚糖）≥5μg/L。（正常范围< 0.65μg/L ）
9-9 仍高热，复查炎症标志物下降不明显，加用甲泼尼龙20mg qd，9-16停甲泼尼龙。
9-17 症状较前明显好转，先停卡泊芬净。
9-18 烟曲霉菌药敏结果（MIC值）：5-氟胞嘧啶 64；伊曲康唑 0.25；伏立康唑 0.25；氟康唑 256；泊沙康唑 0.12；卡泊芬净 8；米卡芬净 8；阿尼芬净 8。（曲霉菌无药敏折点，参考念珠菌折点，考虑伏立康唑MIC低，继续伏立康唑治疗）
9-20 复查胸部CT较9-5好转。
9-22 复查气管镜管腔较前明显好转。
痰曲霉培养：
9-15 烟曲霉1+；9-18 烟曲霉 1+；9-23 烟曲霉1+
9-25 阴性；10-5痰真菌培养阴性，曲霉培养平板尚未见曲霉生长。
10-9复查胸部CT：双肺病灶较9-20明显吸收。
目前体温平，咳嗽好转，仍有咳痰，痰量较前减少，痰涂片白细胞 600个/HP降至25个/HP，血氧分压较前上升，继续伏立康唑静滴、两性霉素B雾化吸入治疗中。
五、最后诊断与鉴别诊断
最后诊断：
侵袭性肺曲霉菌病
诊断依据：
中年男性，急性起病，主要表现为发热、咳嗽黄痰、胸闷气促。患者系海绵厂工人，长期于潮湿封闭的环境中工作。实验室检查示外周血白细胞、ESR、CRP显著增高。胸部CT可见多发斑片状影，边缘模糊，部分病灶内见空洞，进展较快，痰培养和支气管镜肺泡灌洗液培养，多次为曲霉。常规抗感染治疗无效，改用抗真菌治疗后患者症状好转、炎症指标下降，肺部病灶较前吸收。随访支气管镜检查，管腔粘膜白苔减少，组织病理报告见曲霉菌菌团，故侵袭性肺曲霉菌病诊断成立。
六、经验与体会
侵袭性肺曲霉菌病直接侵犯肺或支气管，病情进展迅速，同时菌丝繁殖易侵入血管，造成咯血与血行播散，如得不到及时诊治可危及生命。近年来，侵袭性肺曲霉菌病的发病呈上升趋势，不少是非免疫功能缺陷患者，对于此人群，病史采集时，询问短时间内是否有大量真菌孢子接触史格外重要。
积极反复送检痰培养，尽可能创造条件行气管镜检查，肺泡灌洗液、肺组织送微生物及病理检查，尽可能获得病原学依据，对明确诊断、精准化个体化目标性抗感染治疗具有重要意义。
临床上，确诊肺曲霉菌病常常比较困难，但是如何正确选择敏感的抗真菌药物和制订高效、价廉、安全的治疗方案，有时候同样需要深思熟虑。2016IDSA指南中棘白菌素类药物不推荐作为肺曲霉菌病的首选药物，但可作为补救治疗或联合使用药物，研究提示唑类药物与棘白菌素有协同或叠加作用。一项随机对照试验比较了伏立康唑+阿尼芬净vs伏立康唑单药的疗效，结果显示联合治疗组患者死亡率呈下降趋势。指南中也提到对于确诊的IPA，可使用伏立康唑联合棘白菌素，该患者病情重、进展快、多次曲霉培养阳性，故选择伏立康唑联合卡泊芬净的治疗方案，虽然体外药敏结果卡泊芬净MIC偏高，但临床仍得到较好的疗效。
指南中推荐肺移植患者预防性使用两性霉素B吸入，但对于IPA患者中使用仍缺乏相关证据。该患者气管镜检查显示管腔受累，故静脉抗真菌药物外，我们加用两性霉素B雾化吸入。雾化吸入可局部湿化、稀释痰液、促进痰液排除，减少定植，该患者复查气管镜管腔内脓胎样物较前明显减少，临床效果疗效好。
近年来，抗真菌药物敏感性试验检测已成为亟待解决的问题，因抗真菌药物敏感性受干扰因素多，实验室可重复性差，且CLSI对曲霉菌无明确折点，临床微生物实验室开展该项目存在困难。
参考文献：
Ann Intern Med 162: 81, 2015；
CLIN MICROBIOL REV, Jan. 2005, p. 163–194
上海中山医院感染病科
特需、专家、普通和专病门诊时间
特需专家门诊（东院区：斜土路1609号）
胡必杰教授：周一下午、周三上午、周四上午
专家门诊（西院区：医学院136号）
潘珏主任医师：周一下午、周三上午、周四上午
感染病科普通门诊（西院区：医学院136号）
周一至周五全天
肺外结核专病门诊（西院区：医学院136号）
周一、周三、周五下午
中山感染探案系列：
每周一晚
上海复旦大学附属中山医院感染病科与你不见不散！
图文编辑：小小牧童