渡十娘｜​从“三无“人员到诺奖桂冠：Kariko与Weissman的RNA疫苗革命

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文字｜胡虎

编辑｜渡十娘  

作者简介：胡虎，四川成都人，现居美国东岸。中国科大生物系本科，三十年辗转闯荡于生化与分子生物，计算机及工商管理行业，目前在纽约一家银行担任技术管理职务。

上个世纪末的某一天，当匈亚利科学家考里科（Katalin Kariko）在宾大实验楼的复印机旁遇到韦斯曼（Drew Weissman）时，她还是一名潦倒落魄缺乏经费招不到学生被大学降级的苦命博导。她手足无措地向已小有名气的免疫专家韦斯曼诉苦，RNA的药物性应用研究难以拿到经费；正好韦斯曼感兴趣免疫系统与RNA的作用，两人谈得投机。从那天起，两位便开始了紧密合作。今天（十月二号），考里科再次茫然无措了（据其本人语），诺奖委员会授与她与韦斯曼2023年诺尔尔生理及医学奖，为表彰他俩在基础免疫学的研究成绩特别是为新冠mRNA疫苗的成功研制作出的开创性贡献。

这篇短文主要介绍两位科学家及其诺奖成就。先说丰功伟业。

当新冠席卷全球时，能否快速研制出高效疫苗成了举世瞩目的医学攻关焦点。传统的疫苗制作方法周期长，成本高，产效低，因为需要大规模细胞培养与繁琐的后续处理。这种耗时耗钱的过程不足以应对变异速度很快的RNA病毒。

拿传统灭活疫苗的制备来说，它需在体外细胞培养出病毒并灭活，分离出抗原蛋白作为疫苗，肌肉注射后通过体液免疫产生中和抗体。而mRNA疫苗方案则别出心裁，想把遗传物质导入肌细胞，利用人体细胞对信使 RNA（mRNA)翻译的自身机制来产生最鲜活的抗原蛋白（对新冠来说，就是棘突抗原）。生成的抗原蛋白分泌到细胞外后刺激体液免疫产生中和抗体。另外，mRNA疫苗也能激活相应的细胞免疫。

这个美好的理想遇到的骨感现实是， RNA本身不稳定，易降解，而且更糟的是，体外活成的编码病毒抗原蛋白的mRNA对人体来说毕竟是外源物，它会刺激原发性免疫反应。这种自身免疫反应除了炎症效应外，另一个直接后果就是mRNA被免疫识别遭逢一系列扺御很快被瓦解掉。壮志未酬身先死矣。

考里科与韦斯曼在2005年发表的文章中揭示了这样一个窍门，把 RNA的某类碱基甲基化以后，RNA会很隐蔽地躲过免疫细胞上Troll like 受体的免疫识别，既不会被快速分解，也不产生明显的炎症反应，从而为安全有效地把mRNA混入肌细胞的阳谋奠定了最鼓舞人心的基础。一个题外话，广义而言这也是一种转基因操作。

咱们复习一下中学生物，在人体细胞中，DNA编码的遗传信息被转移到信使RNA（mRNA）中，该RNA被用作蛋白质生产的模板最终被翻译成蛋白，这是有名的中心法则（当年让本人立即跪了的发现）。在八十年代，引入了无需细胞培养的高效制备mRNA的方法，称为体外转录。这一决定性的进展加速了分子生物学的应用。其中，使用mRNA技术进行疫苗开发和治疗应用的想法也开始崭露头角，但面临着一些难以逾越的障碍。概括地说：1）RNA不稳定，体外转录合成的mRNA尤其不稳定；2）难以传递进入细胞，需要开发复杂的载体脂质系统来封装mRNA；3）此外，体外制备的mRNA会引起原发免疫介导的炎症反应。因此，对将mRNA技术用于药物或疫苗研发一直没有成功先例。

可喜的是，两位科学家发现，虽然体外合成的mRNA被树突状细胞识别为异物，但来自哺乳动物细胞的mRNA却没有引发相同的反应。他们便立即意识到，一些关键的特性将这两种类型的mRNA区分开来，值得一探究竟。这些特性可能包括mRNA的结构差异、修饰或触发免疫反应的特定分子标记的存在。于是，灵感与勤奋导致了两人于2005年发表在细胞杂志的这篇如今价值诺奖的论文：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(05)00211-6_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761305002116%3Fshowall%3Dtrue

简述一下：RNA通过人类TLR3、TLR7和TLR8信号传导引发炎症反应。但包含甲基化改性的核苷酸m5C、m6A、m5U、s2U或假尿嘧啶会消除这方面的活性。与未经修改的RNA相比，暴露于这种改性RNA的树突状细胞（DCs）表达的细胞因子和激活标志物明显较少，即原发免疫反应明显减少。

他俩的另一项研究则揭示，假尿苷引入mRNA后对蛋白翻译与稳定也有很强的提升。最终用假尿嘧啶替代原生尿嘧啶体外合成的mRNA，巧妙地包装在新型脂质载体中成为肌注疫苗，取得了既是意料之外又在情理之中的巨大成功。

考里科和韦斯曼的开创性贡献使得mRNA技术成为了一种革命性的工具，不仅能用于COVID-19疫苗，还有望在治疗其他疾病和研究基因编辑等领域发挥关键作用。他们的工作在改善全球公共卫生和医疗领域必将继续产生深远的影响。

现回头补述两位科学家的个人经历。

考里科

现年68岁的考里科近年已海归匈亚利，又回到她的大学母校任职。八十年代，从匈亚利皇家科学机构丢掉工作的她与丈夫及女儿一起背井离乡，用女儿的小棕熊玩偶藏匿着黑市换来的九百英镑来到美国讨生计，最初就职天普大学做博士后, 从1995年起在宾大任助理教授。虽职场上充满坎坷，她其实在很小时就显示了生物研究方面的天才，曾获匈亚利全国生物大赛季军。来美后最初十年确实相当不顺，还一度患癌，后来事业渐有起色，她曾在2006年至2013年期间共同创立并担任了RNARx的首席执行官，然而这家公司成立七年后关闭了，市场对mRNA技术的热情不高，时冷时热。2010年，又起转机，正在斯坦福大学做博士后的罗西（Derrick Rossi）发现了卡里科的论文，并敏锐意识到这一方法的巨大应用潜力，他因此成立了一家生物技术公司，即Moderna，应用mRNA开发疫苗和药物。2013年可怜的考里科与宾大又发生了一次不愉快冲实，校方拒绝恢复她1995年降薪的教师职位，又在知识产权许可上与她产生分歧（宾大将知识产权早早卖给了另一家叫CellScript的公司），考里科被迫辞职。再次失业的她选择投奔德国的一家叫BioNTech的小公司。从2013年到2022年，她在徳国BioNTech RNA Pharmaceuticals工作，最初是副总裁，并于2019年晋升为高级副总裁。众所周知，BioNTech-辉瑞与Moderna在2020年末相继推出了mRNA新冠疫苗, 解了燃眉之急。2022年，考里科离开BioNTech以便有更多时间进行研究，现为匈牙利Szeged大学的教授，好象在宾大保留了一个兼职。

回头看，她对RNA研究怀着疯狂的热情，那长年清苦中不改初衷不问西东的执著让人感慨万千， 不得不服，天将降大任于斯人也。另外，从诺奖委员会对她的电话采访中，我们了解到她的丈夫在她事业低谷时总是给予鼓励与支持。一个成功的女人背后有一个理解、支持她的男人。她母亲对她的成长影响很大，生前对她的工作也非常欣赏，还常常充满自信地预言女儿会得诺奖。

考里科说，一个人应该专注于她能促成改变的事。看准方向，坚持。内心具备坚强信念—-如果用一句话概括考里科。这种信念让她能够多次从坑里爬出来，还最终爬到了高处。

韦斯曼

现年64岁的韦斯曼长期任职宾大教授。他出生在马萨诸塞州的列克星敦，从布兰迪斯大学获得了学士和硕士学位，主修生物化学和酶学。喔，不是藤校，哈哈。藤妈藤爸们要失望了。1987年他在波士顿大学获得医学博士和免疫学博士学位。之后，他在贝斯以色列医疗中心完成了住院医生培训，并在国家卫生研究院（NIH）进行了研究员培训，受安东尼·福奇（Anthony Fauci）的指导，当时福奇是国家过敏和传染病研究所的主任。1997年，他来到宾大开始他的实验室工作，研究RNA和先天免疫系统生物学，他事业上算是一路顺利，仿佛是天选之人（当然肯定也经历了挫折）。值得一提的是，当年他与潦倒落魄的考里科相遇时能慧眼识珠，且立即有规划有行动，真的既帮到了女主，也成全了自身。他现在是宾大的罗伯茨家族疫苗研究教授。

限于篇幅与素材，对韦斯曼的介绍相对简略一些。他应该是一个洞察力与合作能力相当强的人。祝贺两位杰出的科学家获得医学诺奖，希望他们的故事给我们自己的人生以及子女教育带来启示。

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