▎药明康德内容团队编辑
乳腺癌脑转移是癌症脑转移的第二大常见原因。法国大型流行病学研究ESME队列数据提示，ER阳性/HER2阳性和ER阴性/HER2阳性乳腺癌患者在癌症转移后发生脑转移的风险分别为34%和49%。多项研究提示，在曲妥珠单抗治疗后，HER2阳性转移性乳腺癌患者中仍有约30%-50%发生脑转移。脑转移与生活质量和总生存率下降有关。目前控制脑转移的主要手段是局部治疗，包括手术和放疗，但6-12个月后复发仍很常见，且会带来认知功能下降等不良结局，给临床治疗带来巨大挑战。局部治疗失败后，则主要考虑药物治疗。药物治疗的优势是可能可以同时对颅内和颅外转移性病变起作用，但目前标准的单抗治疗对脑转移效果并不理想。近年来，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在治疗脑转移中的潜力正在获得关注。近期，中国原研药物吡咯替尼（Pyrotinib）治疗乳腺癌脑转移的临床研究取得积极结果，发表于国际权威医学期刊《柳叶刀-肿瘤学》（Lancet Oncology）。研究由河南省肿瘤医院闫敏教授牵头，在中国8家三级医院开展。
截图来源：The Lancet Oncology
研究表明，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者，对颅内、外病灶均能有效抑制，尤其是既往未经颅脑局部放疗的脑转移患者获益明显。论文指出，该研究是首个在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中报道吡咯替尼联合卡培他滨疗效和安全性的前瞻性研究，且根据既往局部治疗情况划分为两个队列进行分析。研究结果为乳腺癌脑转移治疗和个体化决策带来新的启示。闫敏教授表示：“吡咯替尼有望成为中国HER2阳性脑转移人群的优选治疗方案，同时有望为需要推迟局部治疗的患者提供系统治疗的选择。”
吡咯替尼由恒瑞医药研发，是一款泛HER受体TKI，可同时靶向HER1、HER2和HER4。2020年7月，该药已在中国获得完全批准，可联合卡培他滨，适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。这项名为PERMEATE的研究是是一项多中心、单臂、双队列、2期临床研究，在2019年1月29日-2020年7月10日期间共入组78例有颅内可测量病灶的HER2阳性乳腺癌脑转移患者，其中69例既往接受过曲妥珠单抗治疗。根据患者中枢神经系统病灶既往局部治疗情况，分为两个队列。队列A：未经局部放疗的脑转移患者（N=59）；队列B：局部放疗后再次进展的脑转移患者（N=19）。患者均接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗。主要研究终点为中枢神经系统病灶客观缓解率（CNS ORR）。中位随访时间为15.7个月。结果显示，两组患者颅内、颅外病灶均得到控制，未经局部放疗的脑转移患者（队列A）的缓解率更高。队列A患者CNS ORR高达74.6%，其中有7例（11.9%）患者达到完全缓解（CR）。队列B患者CNS ORR为42.1%。
队列A和队列B患者的CNS缓解起效时间分别为1.3个月和1.5个月。
队列A和队列B患者的疾病控制率分别为93.2%和63.2%。
在31例同时伴有颅外可测量病灶的患者中，两个队列非中枢神经系统病灶客观缓解率（Non-CNS ORR）分别为70.4%和50%。
▲与基线相比，大脑目标病变的最佳变化的瀑布图。20%和–30%处的虚线分别表示疾病进展和部分缓解的阈值。（图片来源：参考资料[1]）未经局部放疗的脑转移患者，无进展生存期（PFS）也更长。队列A和队列B的中位PFS分别为11.3个月和5.6个月。▲队列A与队列B的PFS结果（图片来源：参考资料[1]）药物安全性总体可耐受、可控。治疗期间出现的最常见3级或更严重的不良事件是腹泻（队列A 24%，队列B 21%）。队列A中2例（3%）患者和队列B中3例（16%）患者出现了与治疗相关的严重不良事件。没有发生与治疗相关的死亡。研究中观察到的不良事件与吡咯替尼联合卡培他滨的已知毒性特征一致。论文总结指出，这些数据证明吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中具有良好的抗肿瘤活性和安全性，这一药物组合方案值得在随机对照试验中进一步验证。
截图来源：The Lancet Oncology
在《柳叶刀-肿瘤学》同期评论文章中，法国Léon Bérard中心Thomas Bachelot博士指出，尽管乳腺癌脑转移是热点领域，但专门针对活动性乳腺癌脑转移的药物治疗评估，目前已发表前瞻性研究并不多，且都为HER2 TKI联用卡培他滨的方案（除该研究方案，还包括：拉帕替尼+卡培他滨，奈拉替尼+卡培他滨，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨）。四种HER2 TKI联用卡培他滨，对脑转移瘤的活性与颅外疾病的活性大多相似。评论文章进一步分析提到，尽管小分子TKI通常被认为比单抗更容易穿过血脑屏障，但其他研究表明，HER2靶向治疗对进行性脑转移和全身性疾病的持续疗效似乎并不局限于TKI。比起穿过血脑屏障的能力，药物本身的效果似乎是其对脑转移治疗活性的主要驱动因素。在乳腺癌脑转移中，血脑屏障大部分被破坏的事实也侧面支持了这一点。评论文章最后指出，未来，对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗策略应考虑药物治疗方案，PERMEATE试验为该领域增添了重要结果。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问《柳叶刀-肿瘤学》官网阅读完整论文。相关阅读
参考资料（可上下滑动查看）
[1] Min Yan, et al., (2022). Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00716-6
[2] Caroline Bailleux, Thomas Bachelot. (2022).Medical treatment for active breast cancer brain metastases. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00022-5
[3] 恒瑞医药创新药治疗乳腺癌脑转移研究成果荣登《柳叶刀.肿瘤学》.Retrieved Jan 25，2022，from https://www.prnasia.com/story/349707-1.shtml
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。
如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com