二甲双胍是2型糖尿病患者的经典一线降糖药物，以及联合用药方案中的基本用药。不过，随着证据更新，一线治疗的药物选择观念正在发生转变。对于患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高风险、患有心衰和/或慢性肾病的2型糖尿病患者，GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂联用或不联用二甲双胍（根据血糖管理需要）也已经被多个指南推荐作为合适的起始治疗。那么，这些新型降糖药在临床试验中的心肾获益能否转化到实际应用中，其一线治疗作用是否经得起真实世界的检验？截图来源：Annals of Internal Medicine近日，哈佛医学院研究团队在权威医学期刊《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）发表研究表明：- 相比二甲双胍，SGLT-2抑制剂作为一线治疗能够显著降低心衰住院风险22%；
- 不过，SGLT-2抑制剂未能降低中风或全因死亡率。
这项研究基于美国两个医疗数据库开展，覆盖了2013年4月~2020年3月期间分别以SGLT-2抑制剂（9334人）和二甲双胍（819973人）作为一线治疗的2型糖尿病患者数据。这些患者没有HIV感染/艾滋病，没有终末期肾病、未进行过肾脏移植或其他器官移植。调整混杂因素并以1:2对两组进行倾向评分匹配后，最终SGLT-2抑制剂组有8613名参与者，二甲双胍组有17226名参与者。SGLT-2抑制剂包括卡格列净、恩格列净或达格列净。用药前，SGLT-2抑制剂组和二甲双胍组患有糖尿病肾病（4.6% vs 4.8%）、心血管疾病（26.2% vs 26.2%）、高脂血症（71.2% vs 71.7%）、高血压（71.9% vs 72.4%）、慢性肾病（7.0% vs 6.9%）等合并疾病的患者比例相似。心血管疾病病史定义为心梗、稳定或不稳定型心绞痛、其他缺血性心脏病、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化性外周血管疾病或心力衰竭病史。
SGLT-2抑制剂组和二甲双胍组平均随访时间分别为10.7个月和12.2个月。结果显示：- 在心梗住院、中风住院或全因死亡率的复合终点上，SLGT-2抑制剂组与二甲双胍组没有显著差异（发病率15.0/1000人-年 vs 16.2/1000人-年）。
- 对于心衰住院和全因死亡率的复合终点，接受SLGT-2抑制剂作为一线治疗的患者，风险显著降低20%（18.3/1000人-年 vs 23.5/1000人-年），大约在启动治疗6月时开始明显观察到这种获益。
- 分析具体心血管事件发现：与二甲双胍相比，SGLT-2抑制剂组患者的心衰住院风险显著降低22%（HR 0.78，95%CI 0.63~0.97）；心梗风险显示出降低30%的趋势但并在统计学上不显著（HR 0.70，95%CI 0.48~1.00）；中风、全因死亡率在两组间相似。
▲SGLT-2抑制剂组（蓝线）心衰住院和死亡率更低。（图片来源：参考资料[1]）亚组分析显示，无论患者是否合并心血管疾病，整体结果仍然相似。不过，在合并心血管疾病的患者中，SGLT-2抑制剂预防心梗风险的作用更明显，降低风险60%；对于心衰住院的改善，则在无心血管疾病的患者中效果更明显，风险降低37%。SGLT-2抑制剂和二甲双胍一线治疗的安全性整体相似，除了SGLT-2抑制剂组患者更多出现生殖器感染（54.1/1000人-年 vs 23.7/1000人-年；HR 2.19）。在急性肾损伤、骨折、严重低血糖、糖尿病酮症酸中毒和下肢截肢等事件上，两组没有明显差异。研究团队指出，SGLT-2抑制剂在真实世界中的心衰获益与心血管结局试验的发现一致，在既往临床试验中，SGLT-2抑制剂相比安慰剂可将心衰住院风险降低27%~35%。对于心梗的影响，研究团队指出当前发现与2019年一项荟萃分析（包含3项心血管结局试验）结果一致，其中心梗风险显著降低11%，但中风风险未减少。马里兰大学（University of Maryland）Simeon I. Taylor教授评论指出，“这项研究总体上证实了现有随机临床试验的结论，特别是为降低心衰住院风险的益处提供了强有力的支持。”“但研究结果并不完全支持SGLT-2抑制剂在心梗、中风和心血管死亡方面的优势。”Taylor教授分析认为，其中一个潜在原因是，显示SLGT-2抑制剂心血管获益的几项试验都是以安慰剂作为对照，而此次真实世界研究是与二甲双胍进行对比。“从这个角度来看，这项研究没有证明SGLT-2抑制剂在减少MACE（主要不良心血管事件）方面的强大益处可能并不奇怪。”此外，目前研究的随访时间仅1年左右也有局限。“1年的时间可能足以评估某些药理机制的影响，例如，通过促进尿钠排泄以降低心力衰竭风险的潜在有益影响。但是，1年时间可能不够观察对动脉粥样硬化的有益影响。例如，他汀类药物在心血管不良事件方面表现出疗效也通常需要经过数年的沉淀。”“从心血管结局的角度，我们的研究结果可能支持使用SGLT-2抑制剂作为2型糖尿病一线治疗，但有必要开展随机临床试验来获得更强有力的证据。”研究通讯作者，哈佛医学院研究员HoJin Shin博士表示，这项研究只是一个开始，“高质量证据可以帮助医生和患者对于药物选择做出更好的决定。尚未分析哪些患者会受益更多。”点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Annals of Internal Medicine官网阅读完整论文。题图来源：123RF
参考资料
[1] HoJin Shin, Sebastian Schneeweiss, Robert J. Glynn, et al., (2022). Cardiovascular Outcomes in Patients Initiating First-Line Treatment of Type 2 Diabetes With Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Metformin: A Cohort Study. Ann Intern Med, doi:10.7326/M21-4012
[2] SGLT-2 inhibitors as First-Line Therapy in Type 2 Diabetes? . Retrieved May 30, 2022 from https://www.medscape.com/viewarticle/974463
[3] SGLT2 Inhibitors a Better First Drug in Type 2 Diabetes Than Metformin?. Retrieved May 30, 2022 from https://www.medpagetoday.com/endocrinology/diabetes/98881
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