The Innovation | 理解人类疾病——来自哺乳动物基因组的启迪

导 读

理解、治疗人类疾病，依赖于合适的疾病动物模型。通过基因操作在实验动物中模拟人类疾病相关的基因突变是建立疾病动物模型的重要手段。由于认识和技术的限制，传统的疾病模型主要通过对目标动物中与人类一致的、编码蛋白质的基因序列进行编辑来实现。对于不编码蛋白质的、保守性（物种一致性）和功能未知的基因变异，又该如何在实验动物中进行模拟呢？

图1 图文摘要

基因组是生命活动的蓝图。其序列、结构、功能与变异，及其与各种表型和疾病的关系，是生命科学研究的核心问题。包括人类在内，哺乳动物的基因组含有数十条染色体、上亿个碱基。不同物种的基因组有何异同？哪些碱基序列和片段是基本生命活动所必需的？哪些碱基序列和片段处于不断变化之中？科学家们认为，在不同物种中保持一致的基因组片段或碱基，即被进化所“约束”的区域，被认为可能具有重要或基本的生物学功能，从而在进化过程中被一致保留下来；而在某些具有特殊进化历史或特殊表型的物种中独有的基因组序列，则可能和其适应特定环境有关。对于理解人类性状和疾病而言，人类基因组中哪些基因组序列受到进化约束？又有哪些基因组片段在快速进化？它们与人体的表型有何关系？获得不同物种的基因组序列，进行比较分析，评估基因组序列和结构在各物种中的相同和不同之处，可以为理解人类性状和疾病背后的基因组底层逻辑，提供重要信息。

自人类基因组计划开展以来，高通量基因测序技术飞速发展，越来越多的物种拥有了高质量的参考基因组，为比较基因组学研究，尤其是理解人类自身的基因密码，提供了更多的可能。近期，《科学》杂志组织了一期专刊“Zoonomia（动物法则）”（图2），报道了Zoonomia项目组开展的迄今最大规模的哺乳动物比较基因组分析的系列成果。

图2 《科学》杂志发表的“Zoonomia”专刊封面

通过对240种哺乳动物的基因组进行深度分析，研究人员重构了哺乳动物进化树，解析了特殊物种如雪橇犬适应环境的遗传基础，找到了人类特殊性状如大脑如何进化的遗传学上的解释；尤为重要的是，结合最新的机器学习算法，研究人员开发了通过多物种序列比对信息，注释基因组编码基因序列保守性、预测非编码基因序列的调控活性的软件工具。这些基础数据和前沿算法为理解人类和哺乳动物的进化，提供了独特的资源和手段。

解析哺乳动物基因组中不同基因区域的进化特点和潜在功能，对于理解人类自身性状，尤其是疾病的发生，具有不可替代的作用。

人类基因组中编码蛋白质的区域，往往在不同物种中较为保守，其蛋白产物的功能较为清晰；目前常用的动物模型，也主要模拟此类蛋白编码基因的变异和功能。与疾病相关的编码基因及其突变，可以通过直接编辑所选实验动物的相关基因和突变，如过表达（转基因）、基因敲除、点突变等，来构建相应的动物模型。然而，大部分复杂疾病相关的遗传变异，位于不编码蛋白质的区域（非编码区），这些区域在不同物种中，保守性未知，发挥的功能也不甚清楚。同时，复杂疾病往往涉及到多个遗传变异的相互作用，以及遗传因素与环境因素的作用，这种非编码变异、以及相互作用的变异，很难通过上述传统的基因操作模型来模拟。

不编码蛋白质的非编码基因组序列，往往作为增强子等顺式调控元件（cis-regulatory elements），通过与转录因子等反式作用因子（trans-acting factor）的结合，发挥基因转录调控功能。这些顺式调控元件在不同物种中，其序列、功能是否保守，都有待揭示。Zoonomia专刊提供的多物种基因组比对信息，为顺式调控元件的序列和活性保守性的跨物种分析，提供了核心的基础数据。

因而，与传统的直接过表达或敲除目标基因不同，该评述文章基于渐趋丰富的比较基因组数据，提出了疾病动物模型构建的新方向。针对位于非编码调控元件等区域的疾病相关变异，可根据比较基因组信息，评估非编码变异，及其周边的调控元件的序列保守性与活性保守性，挑选最适合的实验动物，编辑调控元件的序列与活性，从而准确模拟疾病相关的非编码变异，阐释复杂疾病发生的遗传机制。

总之，以比较基因组学为起点，全面评估选定实验动物中，人类性状与疾病相关遗传变异在单碱基、功能元件、染色质结构、转录调控模式等不同层面的保守性，将有助于从传统的“转基因”或基因敲除动物模型，扩展到“转元件”（trans-elements）模型；此外，考虑到表观遗传修饰（在不改变基因序列的情况下对基因表达的调控）是介导基因和环境相互作用的物质载体，调控元件的表观修饰（trans-epigenic）的编辑，可能也是模拟人类复杂疾病的模型构建新方向。

总结与展望

随着人类基因组和动物基因组的解析（如最近的灵长类基因组计划）越来越充分，带着进化的视角，联合基因组与表型组的深度数据，采用人工智能与基因编辑等前沿技术，我们对基因型与表型的关系的理解、模拟、预测，乃至干预，将会取得新的突破。

责任编辑

赵华斌   武汉大学

刘永鑫   中国农业科学院农业基因组研究所

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(23)00072-3

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第四期以Commentary发表的“Understanding and modeling human traits and diseases: Insights from the comparative genomics resources of Zoonomia” (投稿: 2023-05-07；接收: 2023-05-17；在线刊出: 2023-05-19)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2023.100444

引用格式：Ye M., and Zhang D. (2023). Understanding and modeling human traits and diseases: Insights from the comparative genomics resources of Zoonomia. The Innovation. 4(4),100444.

作者简介

张登峰，博士，研究员，中科院昆明动物研究所复杂疾病表观遗传机制与模型学科组负责人，国家优秀青年基金获得者，中科院青促会会员，The Innovation 青年编委。主要从事阿尔茨海默病等复杂疾病的遗传机制与发病机理研究；并基于机制研究取得的发现，构建相关的动物模型，助力疾病精准治疗等干预探索。相关研究成果在National Science Review、Alzheimer’s and Dementia、Biological Psychiatry、Cell Discovery、American Journal of Human Genetics、PNAS等综合性或专业期刊发表研究论文50余篇。任Journal of Alzheimer’s Disease、Current Alzheimer Research、Frontiers in Neuroscience等专业期刊编委。

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The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球54个国家；已被123个国家作者引用；每期1/5-1/3通讯作者来自海外。目前有196位编委会成员，来自21个国家；50%编委来自海外；包含1位诺贝尔奖获得者，37位各国院士；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus，PubMed，ESCI，INSPEC，EI等数据库收录，2022年影响因子为32.1，CiteScore为23.6。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation在海内外各平台推广作者文章。

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