老年人类免疫缺陷病毒感染者的临床特点及管理策略

引用: 陈军, 卢洪洲. 老年人类免疫缺陷病毒感染者的临床特点及管理策略 [J] . 中华传染病杂志, 2020, 38(6) : 389-392. 

摘要

抗反转录病毒药物(antiretrovirals，ARV)疗效和可及性的改善使人类免疫缺陷病毒(HIV)感染逐渐成为一种可控的疾病。HIV感染者因艾滋病(AIDS)导致的病死率下降，生存周期变长，故老年感染者数量明显增多。与其他感染人群不同，老年HIV感染者存在免疫应答有限、合并症和合并用药风险高等问题，提示在其临床管理方面应有特殊策略，并应重点考虑ARV对老年感染者长期安全的影响。本综述主要介绍老年HIV感染者的流行病学现状，及其面临的临床管理挑战，并结合现今国际临床研究成果，为今后制订相关管理方案提供参考。

近年来，越来越多的HIV感染/AIDS患者有机会通过有效救治维持相对稳定的病毒学抑制。在流行病学层面反映为HIV/AIDS导致的病死率下降、患者生存周期延长等。然而这也意味着未来社会将全面迎来HIV感染者老龄化的时代。与一般感染者相比，老年感染者存在一些特殊问题，如免疫系统功能下降、代谢变化显著、合并症发生风险高、合并用药现象普遍等，对其治疗管理工作提出巨大挑战。

现将着重分析老年HIV感染者临床管理面临的突出问题，以循证医学为基础，对老年HIV感染者的治疗策略和原则进行简要综述。

一、不容忽视的HIV感染者老龄化现状

由于HAART有效改善了早期单药治疗耐药屏障低、易出现病毒学反弹的弊端，HIV感染者与AIDS患者达到病毒学抑制的比例和存活率大大提升，平均寿命得到延长。近期两项荟萃分析显示，接受HAART的AIDS患者的10年存活率达到61%，部分感染者预期可存活至78岁，接近普通人寿命。与此同时，复方单片制剂(single tablet regimens, STR)的引入提高了患者的服药便利性和依从性。另外，抗反转录病毒药物(antiretrovirals, ARV)的安全性不断提升，毒副不良反应和不良事件导致中止治疗或更换方案的患者比例下降。截至2017年，全球已有超过58%的HIV感染/AIDS患者正在接受抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)。ART的进步和普及使HIV感染逐渐演变为一种可控的慢性病，同时也带来了HIV感染者老龄化的趋势。

根据一项针对亚太地区的研究统计，HIV感染者的平均年龄已由2000年的32岁上升至2013年的41岁，并预计在2025年达到45岁；50岁及以上的感染者比例也由2000年的2.4%增至2013年的18%，并预计在2025年达到32%。在中国，每年新发现的老年HIV感染者亦呈逐年递增趋势：2018年，全国新报告60岁及以上HIV感染/AIDS病例31 541例，占新发病例总数的21%，相比2011年的12%有较大幅度的上升；新发老年病例中，男女比例约为3.46∶1。

二、老年HIV感染者管理中的突出问题

1．防治意识低、诊断晚、免疫功能重建慢：

近年来，我国老年病例高发的趋势暴露了许多老年人对HIV/AIDS了解程度低且采用防护措施较少，进行HIV抗体检测和筛查的意识薄弱，以及社会关怀缺失等相关问题。中国老年HIV感染者中，80%以上通过未使用安全套的异性性行为接触感染病毒，其中男性的感染途径通常是婚外性行为如嫖娼等，而女性则更多通过HIV阳性配偶感染。调查显示，我国新发50岁及以上的病例从感染到检测发现的平均时间间隔在7年左右，相当比例的老年HIV感染者曾因担心遭受歧视或其他原因而延误诊断和治疗的时机。

ART预后免疫学获益有限是老年患者的治疗挑战之一。有汇总分析显示，接受HAART的患者2年内CD4阳性细胞计数的增长与年龄呈负相关。我国一项研究观察了5 331例基线CD4阳性细胞计数<350/μL的患者，结果显示年龄≥60岁的患者在启动ART 3年内的CD4阳性细胞计数水平显著低于年龄<50岁的患者。另有欧美研究也揭示了类似的结论。老年患者进行治疗后免疫功能修复欠佳可能与其免疫激活程度高、胸腺输出低下等原因有关，本综述不做深入探讨。总而言之，虽然HAART在老年患者中的病毒学应答率不低于平均水平，但是老年患者免疫应答能力较弱，免疫功能重建较慢；故为了尽可能扩大ART在老年患者中的综合获益，强调一旦确诊需尽早启动治疗尤为必要。

2．合并症风险高：

HIV感染、衰老和ART等多重相关因素的相互作用，导致真实世界中老年HIV感染者同时患有一至多种非AIDS定义性疾病的情况较为普遍。来自多个国家的合并症负担回顾性分析显示，与普通人群中的经验一致，心血管疾病、糖尿病、血脂紊乱、骨质疏松、肾功能不全等合并症的患病率在HIV感染者中随着年龄增长而升高。但值得注意的是，HIV感染者罹患此类年龄相关性合并症的风险显著高于同年龄层的普通人群，且这一特征在50岁及以上的感染者中尤为明显。荷兰和巴西的两项研究均发现，其样本中60%以上年龄≥50岁的HIV感染者患有至少一种合并症，显著高于HIV阴性者。未来伴随着HIV感染者的老龄化，合并症多见将成为难以避免的趋势。如何在这种情形下维持安全、有效的抗病毒治疗是关系到全球HIV感染者群体生命质量的重大问题。

随着安全性数据不断增加，特定ARV可能加剧老年患者合并症风险的隐患已有所显露。虽然阿巴卡韦(abacavir)对心血管系统的影响尚存争议，但是多项研究已报道阿巴卡韦的使用与心血管疾病风险增加具有较强的相关性。蛋白酶抑制剂( PI)大多会影响脂肪的正常代谢，某些可能会引起胰岛素抵抗。富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)则存在一定的肾脏和骨骼毒性。陆续有观察性研究和汇总分析报道，TDF与HIV感染者估算肾小球滤过率(eGFR)的下降和慢性肾病发病率的上升显著相关。另外，相比于其他方案，含有TDF的方案会导致更大幅度的骨密度下降，并且与骨转换标志物水平升高、骨质疏松性骨折相关。有研究发现，接受含TDF方案治疗2年的中国患者其血清骨吸收标志物水平上升幅度接近60%，高于既往西方国家研究中报道的数据(25%～35%)，提示针对我国患者更应密切监测TDF对骨骼的影响。

3．合并用药和药物相互作用：

由于合并症多发，老年HIV感染者合并用药的情况也较为普遍。美国系统性研究显示，50岁及以上的HIV感染者合并使用≥5种非ARV的比例达46.8%，因此老年感染者出现不良事件、药物间相互作用(drug-drug interaction，DDI)和配伍禁忌的风险较高。另外，合并用药还与依从性下降、病死率上升、老年综合征加剧、不当给药直接相关，合并用药会损害老年人的健康结局已成为一项医学界共识。为此，Edelman等根据Beers、STOPP/START标准，以及其他已有研究，提出了管理老年HIV感染者合并用药的初步构想，建议至少每年系统性回顾与评估患者使用的所有药物及其风险和收益，评估毒品、乙醇、烟草类物质使用，以及优先级别给药等。ARV一般作为老年HIV感染者最优先考虑的药物，最大程度避免其与其他药物的DDI风险是合并用药考量的重点之一。如二甲双胍与多替拉韦(dolutegravir)联用时，前者需下调剂量；他汀、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂类药物通常会与PI产生较强的相互作用，需要酌情避免、替换或调整剂量。

具体的DDI信息可在多个国际诊疗指南及利物浦大学开发的相关网站(https：∥www.hiv-druginteractions.org/checker)上查询。

三、老年HIV感染者的用药推荐

老年人生理代谢特征改变，合并症增多，如何依据ARV在老年患者中的药代动力学/药效动力学特点、合并用药情况来调整药物剂量、改善药物选择是临床实践中的重要问题；但目前缺乏对ART在老年患者这一特殊人群中疗效、药代动力学特征、安全性等的系统性研究。当前国际循证医学指南对老年患者的管理建议主要集中于合并症与合并用药管理方面，如美国卫生与公共服务部(Department of Health and Human Services，DHHS)指南就老年患者中常见的一些合并症做出了相应的药物推荐，遵循的基本原则为尽量避免会加剧合并症风险的ARV，选择安全性更高的药物。其中部分建议包括：

①合并慢性肾病或骨质疏松(及其高风险)的初治患者应避免TDF，代之以阿巴卡韦或丙酚替诺福韦(TAF)；经治患者若出现肾功能或骨密度下降，建议将原方案中的TDF替换为阿巴卡韦或TAF，原方案中的增效阿扎那韦或洛匹那韦/利托那韦替换为拉替拉韦(raltegravir)、多替拉韦、比克替拉维(bictegravir，BIC)或非核苷类反转录酶抑制剂。

②合并心血管病及其高风险患者应考虑避免使用阿巴卡韦或洛匹那韦/利托那韦，若使用增效PI，阿扎那韦或优于达芦那韦，建议考虑使用BIC、多拉维林(doravirine，DOR)、多替拉韦、拉替拉韦或利匹韦林(rilpivirine)；经治患者若出现心血管事件，建议将原方案中的阿巴卡韦替换为TDF、TAF、恩曲他滨或拉米夫定，将原方案中的增效PI、依非韦伦(efavirenz)或艾维雷韦/考比司他(elvitegravir/cobicistat，EVG/c)替换为拉替拉韦、多替拉韦、BIC或利匹韦林。

③合并高脂血症的初治患者应注意增效PI、依非韦伦、EVG/c与血脂异常相关，而BIC、DOR、多替拉韦、拉替拉韦和利匹韦林对血脂影响较小；经治患者若出现血脂紊乱，原方案包含增效PI或依非韦伦者建议替换为拉替拉韦、多替拉韦、BIC或利匹韦林。

此外，DHHS指南对为降低合并症风险而采用核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NRTI)缺省方案也做出了一些建议。

此类指南推荐获得一些研究结果的证实，如一项纳入166例年龄≥60岁并达到病毒学抑制患者的研究(NCT02616783)提示，恩曲他滨/丙酚替诺福韦(emtricitabine/tenofovir alafenamide, F/TAF)在肾、骨安全风险高的老年患者中适用性更好；换用艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦(elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide, E/C/F/TAF)的患者相较于维持基于TDF疗法的患者，其48周内脊柱和髋部的骨密度显著上升，3种肾功能生物标志物(尿白蛋白/肌酐比值、尿视黄醇结合蛋白/肌酐比值、尿β2-微球蛋白/肌酐比值)均得到显著改善。对该研究与另一项研究(NCT02605954)的汇总分析进一步表明，相较于年龄<65岁的老年患者，转换E/C/F/TAF在年龄≥65岁的老年患者中肾功能获益更大；年龄<65岁患者组尿白蛋白/肌酐比值、尿视黄醇结合蛋白/肌酐比值和尿β2-微球蛋白/肌酐比值在第48周时较基线分别下降(中位值)13%、8%和22%，而年龄≥65岁患者组这些指标的中位值降幅更大，分别为28%、36%和54%。一项纳入363例年龄≥50岁且达到病毒学抑制患者的研究显示，将基于增效PI的方案换为基于多替拉韦的方案后，48周内患者血脂谱显著改善。韩国一项回顾性研究显示，阿巴卡韦的使用在年龄≥40岁患者中伴随出现高血压的风险较高。

总体上，既往纳入或专门针对老年HIV感染者的随机性临床试验较少；就具体ART方案而言，高龄患者中存在较大差异性。意大利纳入1 222例年龄≥65岁患者的前瞻性研究发现，接近1/3(390例)的患者采用少药方案(less drug regimen)以降低药物负担，减少不良反应，如避免NRTI、增效PI等，具体治疗方案多达72种。这些多样化的治疗方案反映出临床工作者为老年HIV感染者提供综合管理和个体化治疗所做出的积极探索，同时也提示针对老年患者的治疗策略和共识尚未完备，需要更多更确切的临床数据支持。

综上所述，针对老年HIV感染者这一特殊群体，临床管理要从多方面加以衡量：不但要加强防治工作减少病毒传播，做到早诊断、早治疗，还需根据其合并症、合并用药风险选择制订合理的综合治疗方案。我国老年AIDS病例基数大，而关于合并症、合并用药在此类人群中的研究依然处于起步阶段，医疗工作者的判断以基于经验为主，这是目前阶段为老年患者提供高质量全程管理中亟待解决的问题。减轻老年患者合并症、合并用药的负担还需多领域医疗工作者协同合作。另外，现今医学界尚未全面认识老年HIV感染者的生理病理学特点，未来随着老年患者比例增加，针对这类人群展开广泛深入的研究刻不容缓。在基础研究方面，应加强探究HIV对衰老的作用机制；在临床试验方面，还需考虑纳入更多老年HIV感染者，为其用药提供更高级别的证据。

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