成人感染性脑膜炎后认知障碍

脑膜炎是一种涉及大脑和脊髓周围膜的炎症性疾病，可由多种病原体引起，包括细菌、病毒、隐球菌和寄生虫等。

2017年全球范围内的脑膜炎病例估计仍有504万左右，死亡病例有28万左右，对全球公共卫生来说是一项重大挑战，脑膜炎病死率很高，在幸存者中也可能留下长期后遗症，如颅神经麻痹、脑积水、癫痫发作、偏瘫、视力和听力障碍，以及认知障碍，其中认知障碍比较常见。认知障碍可影响患者的视空间能力、语言能力、执行功能、注意力、记忆力、躯体、行为和情绪。

临床上，感染性成人脑膜炎急性期以救治为主，由于认知障碍的发生率较高，使幸存者面临更大的挑战。但目前临床上对此关注度低，系统研究较少，因此，本文对不同类型成人脑膜炎所致认知障碍的特点、评估方法及康复干预措施进行阐述，以期为临床工作者提供参考。

1　不同脑膜炎认知障碍的特点

脑膜炎可由不同的病原体引起，幸存者常存在一定的认知障碍，但是不同病原体引起的脑膜炎认知障碍有所不同。

1.1　细菌性脑膜炎

细菌性脑膜炎主要致病菌是肺炎链球菌，高达30%的患者中发现了一系列包括认知障碍在内的短期或长期神经功能缺损。

Van de Beek团队发现肺炎链球菌性脑膜炎患者出院时仍有认知障碍，该团队的另一随访研究发现这种后遗症长达5年，与健康对照组相比，肺炎链球菌性脑膜炎患者在注意力/执行功能、记忆力和精神运动功能的测试结果明显受损，差异均存在统计学意义(P<0.001)。

在另一项对细菌性脑膜炎患者长达8~10年认知功能和生活质量状况的研究随访中，同样发现记忆力、注意力和执行功能以及反应速度存在一定的障碍，但与出院时相比已有所改善，但是智力测试方面差异存在统计学意义(P<0.001)。

1.2　结核性脑膜炎(TBM)

急性TBM患者康复后会出现认知障碍，Ganaraja等研究了60例急性TBM患者，发现93.3%的TBM患者至少有一个认知领域受损(注意力、执行能力、工作记忆及学习记忆等领域)；33.3%有中度至重度认知障碍。在这些领域中，TBM患者的语言学习、工作记忆明显受损，其次是执行能力。TBM幸存者6个月后存在语言理解力、注意力及工作记忆损害，其中工作记忆损害显著。1年后72.1%的TBM患者认知功能改善，18.6%保持在基线，9.3%恶化，其中注意力和语言流利性有显著改善，学习记忆恢复缓慢。因此，在TBM幸存者中工作记忆损害可能会长期持续存在。

1.3　隐球菌性脑膜炎(Cryptococcal meningitis，CM)

CM致病菌主要为新型隐球菌或加特隐球菌。常见于艾滋病、服用免疫抑制剂药物等免疫功能低下人群。很大一部分CM幸存者会出现包括认知障碍在内的神经系统后遗症。1~5年的HIV阴性CM患者在言语及执行能力上存在缺陷，在学习记忆方面缺陷少见。

HIV阳性并进行高效逆转录治疗的CM幸存者，在言语流畅性、语言记忆、执行功能、信息处理速度存在一定的障碍，感染HIV、未接受抗逆转录病毒治疗的CM患者，1年后持续存在神经认知缺陷，尤其是在言语学习、注意力、执行能力。因此，在HIV阳性或阴性的CM患者中语言及执行能力受损程度明显，而学习和记忆能力受损相对较轻，且具有一定的普遍性，但还需要进一步研究。

CM幸存者与健康HIV感染者相比，其神经认知功能更差，但1年后这些差异会缩短。

另外，除了隐球菌致病菌，其他因素如免疫抑制剂的使用，以及艾滋病本身也会增加认知缺陷的风险，如何快速鉴别是由隐球菌引起的还是其他原因(如HIV)造成的认知障碍，这也许是以后的一个研究方向。

1.4　病毒性脑膜脑炎

病毒性脑膜脑炎最常见致病菌是单纯疱疹病毒和肠道病毒。病毒性脑膜脑炎通常有良性和自限性的特点，但仍有一部分幸存者存在认知障碍。

目前病毒感染导致神经认知损害主要集中在短期(4~12周)研究上，病毒性脑膜脑炎患者可出现轻、中度认知障碍，尤其是记忆力、执行能力和注意力的损害常见，对智力未见明显影响。

对认知影响的长期研究发现，病毒性脑膜脑炎幸存者1~2年后执行能力仍然受损，但也有研究发现1年后病毒性脑膜脑炎幸存者未检测到神经心理缺陷，在以后的研究中应该延长随访时间。

1.5　寄生虫性脑膜炎

寄生虫性脑膜炎是由寄生虫引起的一种罕见脑膜炎，如血吸虫、阿米巴、广州管圆线虫、锥虫、弓形虫等。寄生虫感染对宿主的行为、学习和记忆有一定的影响。广州管圆线虫能够在严重感染的小鼠中引起认知障碍，包括空间学习和记忆障碍。

在2016年的一项研究中发现，在近250例HIV阳性和HIV阴性感染者中，潜伏期弓形虫病与较差的整体认知能力有关，在语言流畅性、学习和记忆，以及信息处理速度方面表现更差。

2　认知评估

在现有的观察性或者介入性的脑膜炎研究中，对认知功能的针对性评估并未引起重视。在一项对细菌性脑膜炎后神经系统后遗症的荟萃分析中发现，61%的研究没有评估认知功能。

目前，不同国家对成人感染性脑膜炎认知障碍的研究所采用的评估工具不同，差异性较大，但大致提供了一定的数据来支持成人感染性脑膜炎后神经认知和功能障碍的存在及其特征。

2.1　早期认知障碍筛查和评估

国外少量的研究者将简易智能精神状态检查量表(Mini-mental state examination，MMSE)用于脑膜炎并无脑卒中幸存者的认知评估，Katan等对1 600多例参与者使用MMSE评估认知功能，发现血液中存在一些病毒可能导致记忆力下降。Kalita等对65例TBM幸存者1年后随访，采用MMSE评估发现55%的患者存在认知障碍，MMSE平均得分为22分。但对MMSE的敏感性并未作出判断。

MMSE存在一定的不足，受年龄和教育程度的影响出现天花板效应，其评估内容中执行功能的评估难度偏低，对于执行功能差的患者，敏感性不强。因此，在以后的研究中对MMSE在脑膜炎后认知障碍的敏感性作进一步的验证。

蒙特利尔认知评估(MoCA)主要用于轻度认知障碍的筛查，评定不同认知领域，如注意力、执行功能、记忆、语言、视空间技能、抽象思维、计算和定向力。但也被用于其他特殊疾病的认知功能障碍筛查，如HIV、病毒感染。

Milanini等使用MoCA对67例60岁以上的HIV感染患者进行认知筛查，发现MoCA对HIV感染老年人的认知筛查，敏感度为72%，特异度为67%，仅仅具有中等敏感性。

但也有学者提出MoCA对轻度认知障碍不敏感，Belaunzarán-Zamudio等使用MoCA筛选量表对一组寨卡病毒患者的神经认知功能进行纵向评估，发现该量表对年轻人的轻度或亚临床认知功能障碍不敏感。一项验证MoCA在HIV相关认知障碍中的效用研究发现该工具中MoCA中几个领域出现地板效应。

目前MoCA在成人脑膜炎认知障碍的筛查尚未得到验证，可能会出现地板效应。

相较于MMSE和MoCA，画钟试验(Clock drawing test，CDT)或者简易智力状态评估量表(Mini-Cog)使用更为简易，操作简便，用时短，受环境和文化程度影响小，地板效应相对不明显，适宜在床旁早期用于具备初步沟通能力脑膜炎患者的认知障碍评估，也是临床常用的认知评价工具之一。

Ganaraja等应用CDT对17例TBM幸存者的认知评估发现58.8%的患者执行功能显著受损，并且该测试有助于识别广泛的认知领域，如视觉空间和视觉记忆及执行功能，可能有助于早期更快地发现TBM患者的认识障碍。

Mini-Cog量表涉及多种认知功能，包括即刻记忆、延时记忆以及视空间能力、执行功能和注意力等。在国内外Mini-Cog被广泛应用于轻度认知障碍，但在脑膜炎患者中并未应用。

目前CDT和Mini-Cog用于成人感染性脑膜炎认知障碍床旁测试的敏感度和特异度尚未系统性研究，有待下一步工作验证。

2.2　康复期的多维度认知评估

完整的认知功能包括但不仅限于记忆、语言学习、执行功能及注意力等多个纬度。为完整评定康复期认知障碍范围和程度，需要一系列不同的神经心理学量表组合展开评定。

Carlson等采用世界卫生组织-加州大学洛杉矶分校听觉语言学习测试(WHO-UCLA AVLT)、数字跨度、语义语言流畅度、定时步态、凹槽钉板、手指敲击、韦氏成人智力量表符号数字、颜色轨迹1和2对CM幸存者语言学习、语言记忆、执行功能、精细粗大运动及信息处理速度进行测试。

诊断标准：受损，低于对照组1个平均值的标准差(Standard deviation，SD)；严重受损，低于对照组2个SD。该成套量表已在撒哈拉以南非洲人群中得到验证。

Traino等对CM幸存者的成套神经心理测试，包括精细动作凹槽钉板，执行功能追踪测试(Trail making Test，TMT)A和B和威斯康星卡片分类测试，语言学习及语言记忆霍普金斯语言学习测试、简短的视觉记忆测试、波士顿命名测试，注意力及工作记忆韦氏记忆量表III-数字跨度等，诊断标准：低于平均值1 SD的分数，表明可能存在受损；低于平均值2 SD的分数表明受损。

Quist-Paulsen等采用跟踪测试、Stroop色词测试、韦氏成人智力量表III-数字符号测试、加州语言学习测试(CVLT)、简要视觉空间记忆测试对无菌性脑膜炎患者语言学习、记忆、注意力及执行功能进行测试，诊断标准为：正常，与对照组平均总分相比≤1 SD；受损，与对照组的平均总分相比>1~2 SD；严重受损，与对照组的平均总分相比>2 SD。

Van de Beek团队采用该中心标准化的评估量表对成人细菌性脑膜炎后认知评估，包括：语言学习和记忆推荐Rey听觉语言学习测试、Rivermead行为记忆测试和韦氏记忆量表修订子测试视觉再现，执行功能及注意力推荐Stroop色词测试、TMT、类别流利度、字母流利度、威斯康星卡片分类测试、智力推荐格罗宁根智力测试(GIT)。

诊断标准为：如果单个测试分数比对照组的平均标准分数低至少2个SD，则将其定义为受损。如果通过受损测试结果低于对照组的第五个百分位，则认为存在认知障碍。

Ganaraja等对成人结核性脑膜炎认知功能评估采用成套的标准化评估量表，包括：颜色轨迹1和2、动物命名测试、韦氏记忆量表-III数字广度测试以及空间跨度测试，Rey听觉语言学习测试、复杂图形测试和画钟测试，共8项指标，诊断标准：轻度认知障碍：8项测试里有1~2项受损；中度认知障碍：8项测试里有3~4项受损；重度认知障碍：8项测试里有5~6项受损。

在上述的各种类型脑膜炎认知评估量表研究中发现，测试评估了记忆、执行功能、注意力、语言学习这几个方面。因此，在今后的临床以及研究中初步确定选择测试方面的基本要求，结合目前国内常用的量表，应该包括注意力及工作记忆：数字广度测试，执行功能：Stroop色词测试、TMT，记忆测试：听觉语言学习测试或者Rivermead行为记忆测试，语言学习：言语流畅性测试、波士顿命名测验修订版等。

成套认知测试时间长，虽然量化，但不够客观(量表仍然是主观的)，用影像和脑电图进行评估可能是今后认知障碍评估的重要趋势之一。

3　认知干预

目前针对成人感染性脑膜炎认知障碍的研究主要集中在认知的评估，但是鲜少有关于成人脑膜炎后认知障碍的康复干预研究。脑膜炎属于非创伤性的脑损伤，认知的干预可以借鉴脑损伤或者脑炎的认知康复手段。

目前常用的干预方法如下：

3.1　高压氧治疗

高压氧已经广泛应用于颅脑外伤、脑卒中、CO中毒等累及神经系统疾病的认知治疗，均取得明显的效果。陆珍辉等研究发现脑梗死急性期高压氧治疗能显著降低卒中后认知功能障碍的发病率，提高视空间/执行功能与记忆力。

此外高压氧能改善病毒性脑炎患者智力和记忆力。但在脑膜炎研究甚少，根据"高压氧治疗适应证与禁忌证"的共识(2018版)，脑膜炎是其Ⅱ类适应证，建议可以在临床中加以应用。

3.2　认知训练

认知训练是指通过对不同认知域和认知加工过程的训练来提升认知功能、增加认知储备。可以针对记忆、注意和执行能力、语言学习能力等一个或多个认知域开展训练。

Corallo等使用日历、时钟、家庭照片、城市地图、日记等方式对1例边缘脑炎患者进行时间和空间定向训练、记忆和注意力训练，结果减少了认知缺陷，尤其是记忆缺陷。

Miotto通过对1例病毒性脑膜脑炎患者使用视觉图像法和语言语义法短期的认知训练缓解了患者的记忆功能。

目前还缺乏针对脑膜炎后认知障碍患者认知训练研究，根据评估的结果制订个性化的训练方案，给予适合的训练强度和充足的训练量以保证训练效果。

3.3　体育活动

体育活动作为认知障碍的一种管理策略，被越来越多的人关注。

体育活动不仅能改善急性或者慢性期脑卒中患者的整体注意力、记忆力和视觉空间能力。

体育活动还能改善多发性硬化症患者执行功能、学习、记忆和处理速度，帕金森病患者的执行功能，HIV患者的执行功能、记忆以及信息处理速度，血管性认知障碍患者的认知功能等。

体育活动作为一种安全有效的康复手段，可以作为脑膜炎认知康复的补充。

对于认知改善所需要的体育活动的强度、频率、持续时间、总时长很少描述，建议在以后的研究中可作进一步的探讨。

3.4　非侵入性脑刺激

非侵入性脑刺激可以调控神经突触的重塑和再生，临床常用的包括经颅磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)和经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation，tDCS)。

TMS刺激频率不同，对皮质的作用不同，高频和低频刺激分别增加和降低大脑皮层的兴奋性。tDCS阳极具有兴奋性，而阴极则相反。

TMS和tDCS常用于改善脑部疾病如脑卒中、颅脑外伤、抑郁症及阿尔茨海默病等患者认知功能。

一项最新动物研究，对肺炎链球菌脑膜炎幼鼠给予特定的rTMS方案——即连续和间歇性θ脉冲刺激(cTBS和iTBS)，发现TBS模式会增加神经炎症并减少神经再生。因此针对脑膜炎患者的TMS刺激方案有待进一步的验证。

3.5　针灸治疗

针灸治疗可以改善不同病因导致的认知障碍，在脑卒中，颅脑损伤中应用最多，曾丽兰等应用靳三针联合认知康复训练30 d后MMSE评分、MBI评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

另外，有文献表明针刺对脑炎的认知有一定的疗效，但临床样本量少，需要去验证。

4　结语和展望

综上所述，国内外临床上关于脑膜炎认知障碍长期影响的研究数据较少，后遗症研究和调查的指导文献也很有限。不同脑膜炎认知障碍的临床特征有所不同，可能存在记忆力、语言功能、执行功能、注意力等一个或多个认知领域功能受损，因此在疾病的恢复期需要进行一系列不同的神经心理学量表来评估并作出准确判断。

本文总结了国外感染性脑膜炎认知障碍的评估工具，由于区域不同，文化背景不同，目前并没有统一的认知评估标准，可靠性存在差异。我国的语言文化与国外有很大的差异，因此，在临床医护人员选择评估量表的时候，要考量不同研究对象、研究目的，结合我国现有的评估量表，研制一套成人感染性脑膜炎不同阶段的认知评估范式，进行多中心的临床研究验证，使认知评估标准化。在以后的研究中，也可以开发一套基于计算机的认知评估工具，更精确的测量响应和延迟时间，降低测试员主观性。

脑膜炎后遗症并不是立刻显现出来，轻度认知障碍可能要到出院后才会明显。因此，选择合适的评估工具对脑膜炎患者进行早期筛查及长期评估及管理越发重要，绘制出成人感染性脑膜炎认知变化的曲线，以便及早识别，给予干预方法，促进康复，减轻患者及家庭的负担。

引用: 毛琳, 徐敏, 王莉, 等.  成人感染性脑膜炎后认知障碍的研究进展 [J] . 中华临床感染病杂志, 2022, 15(3) : 228-234.

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