脑膜炎时，病原菌如何破坏血脑屏障？

细菌性脑膜炎常由化脓性细菌感染所致，又称为化脓性脑膜炎。

引起细菌性脑膜炎常见的病原菌主要有脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、B组流感嗜血杆菌、大肠杆菌K1、无乳链球菌、金黄色葡萄球菌、产单核李斯特菌、肺炎克雷伯菌等。

血脑屏障(BBB)作为中枢神经系统的重要屏障，是阻止病原菌入侵的关键，对维持脑内微环境的稳定至关重要，BBB完整性的破坏是病原菌入侵中枢神经系统引起细菌性脑膜炎的重要环节。

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1.BBB的结构与功能

BBB主要由脑的微血管内皮细胞及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞终足围成的神经胶质膜组成，其中脑微血管内皮细胞在细菌性脑膜炎的发生发展过程中发挥重要作用。

脑微血管内皮细胞与其他内皮细胞的不同之处在于前者具有复杂的紧密连接结构，缺乏细胞孔并且缺少跨膜转运的囊泡，正常情况下异物难以通过屏障结构进入脑组织。

构成紧密连接的蛋白主要包括闭合蛋白occludin、闭合蛋白claudin、细胞选择性黏附分子等，它们通过胞质蛋白与细胞骨架相连 。

BBB独有的这些特点有效阻止了有害物质由血液进入脑组织，维持了中枢神经系统的正常生理状态。

2.BBB在脑膜炎中的变化

尽管BBB的结构紧密，但在某些情况下仍会有少数病原菌可以突破宿主细胞屏障到达中枢神经系统，引起脑膜炎。

根据脑组织的结构推测，病原菌入侵的位置可能在脉络丛、中枢神经系统屏障或硬脑膜静脉窦的蛛网膜绒毛处。其中，病原菌与BBB的相互作用最为重要。

在1例爆发性紫癜患者的尸检报告中发现，脑膜炎奈瑟菌通过与BBB的多种成分直接作用进入脑组织。

在大肠杆菌K1引起的新生儿脑膜炎的鼠模型中发现，病原菌主要定植在软脑膜外的脑微血管内皮细胞周围。

细菌要想成功穿越BBB，需要满足以下几方面的条件:

持续高浓度的菌血症，

细菌的黏附聚集，

相关信号通路的激活等。

病原菌黏附在脑微血管内皮细胞表面后，可释放出毒力因子，破坏内皮细胞之间的紧密连接，或通过胞吞转运作用直接进入内皮细胞内，使得BBB通透性增加，病原菌及其有害物质更易进入脑组织。

McLoughlin等在感染金黄色葡萄球菌的人脑微血管内皮细胞的体外模型中发现，病原菌可有效黏附在内皮细胞表面，并使得 BBB 通透性增加。

同时，机体的抗感染免疫开始发挥作用，吞噬细胞(如粒细胞和单核细胞/巨噬细胞)被刺激，转录因子NF-κB被激活，脑组织发生一系列炎症反应。

机体分泌的趋化因子(如CXCL8、CCL3、CCL2等)与其他代谢产物(如活性氧和氮物质等)以及补体系统共同作用募集高度活化的多形核中性粒细胞(PMN)，于内皮细胞的紧密连接处穿过BBB，导致脑脊液细胞增多。

在大肠杆菌K1感染的研究中发现，病原菌在PMN和巨噬细胞中的存活和繁殖可导致血液中产生促炎细胞因子，其上调BBB上细胞内黏附分子1的表达，更促进了PMN的浸润。

此外，在大肠杆菌感染的新生小鼠的大脑中也观察到了TNF-α和IL-1β水平的上升。

由此可见，抑制中性粒细胞的募集可以减少神经元损伤，改善脑膜炎的临床症状。

所以对社区获得性脑膜炎患者，在抗生素治疗的同时通常联合使用地塞米松，以保护大脑免受细菌裂解产物诱发的机体过度炎症所致的损伤。

来源：郭文斐,黄晶,雷连成. 山东医药,2018,10:95-98.

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