终末期肾脏病合并心房纤颤的抗凝问题

在终末期肾脏病(ESRD)患者中心房纤颤(atrial fibrillation，AF)较为常见。AF会增加中风和全身血栓栓塞风险，抗凝药已应用于治疗或预防深静脉血栓、肺栓塞和预防AF的卒中风险。然而，目前任何一个预防中风和静脉血栓栓塞治疗试验均未纳入接受血液透析(HD)治疗的ESRD患者。口服抗凝剂(drect oral anticoagulant，DOAC)为新型口服抗凝药，可通过抑制凝血因子发挥作用。DOAC在药代动力学特性方面有所不同，包括肾脏清除、口服生物利用度、蛋白质结合率和血浆半衰期等方面。同样，DOAC在ESRD合并AF中应用是否获益的证据较少。

本文通过查阅国内外最新的研究及相关报道，对ESRD患者合并AF的抗凝问题作一综述。

1　HD患者AF的发生率

流行病学证据表明，HD患者中的AF发病率可能被低估了。一项多个国家透析结果和实践模式研究(DOPPS)中，随机抽取了17 513例HD患者，其中2 188例诊断为AF，AF的总患病率为12.5%，但各国患病率较为悬殊，如日本为5.6%、比利时为24.7%等。在DOPPS登记册中观察到不同国家的AF患病率差异很大，这可能与种族差异和诊断方法有关。在观察性研究中发现，AF发病率最高的是意大利北部省份的前瞻性队列研究(27.0%)和来自奥地利维也纳的基于人口的横断面队列研究(26.5%)。在1989年至2006年的美国肾脏登记系统中，包括2 483 199例患者，显示AF的患病率增加了三倍多，从3.5%增至10.7%。

2　HD合并AF与卒中风险的关系

心血管疾病的风险随着肾功能下降而增加，在需要HD的ESRD患者中其达到峰值。据报道，合并AF的HD患者的卒中发生率为4.8%~5.6%。在美国ESRD患者登记中，与合并AF的ESRD患者在AF诊断后的前30 d相比，发生缺血性卒中的风险增加2倍。一项研究表明，合并AF的ESRD患者的病死率和卒中率(26.9%、5.2%)明显高于未合并AF的ESRD患者(13.4%、1.9%)。HD患者合并AF与卒中风险之间的相关性还存在争议。一项针对奥地利HD患者的回顾性研究表明，AF患者和非AF患者的卒中发生率无显著差异。另一项研究表明，与未合并AF的HD患者相比，未接受抗凝治疗的合并AF的HD患者中，卒中的风险并未增加。有研究分析表明，与未合并AF的HD患者相比，阵发性AF并没有显著增加卒中的风险。阵发性AF是在透析过程中由于液体和电解质转移而发生的一种偶发现象，可能与卒中风险的增加无关。

3　华法林在合并AF的HD患者中的使用

口服抗凝药物华法林是预防AF卒中的主要药物，在卒中预防方面发挥重要的作用。华法林是双香豆素的衍生物，口服后经胃肠道吸收，生物利用度高，口服90 min后，血药浓度达到峰值，半衰期为36~42 h，起效和失效慢，增加了出血风险，主要经肝脏代谢，抗凝的机制是通过与维生素K环氧化物还原酶结合，抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ发挥作用。临床实践证明，与阿司匹林相比，适当剂量的华法林可显著降低缺血性卒中或全身性栓塞的发生率。在临床上仍有许多尿毒症患者未接受口服抗凝治疗，主要是与华法林出血风险高有关，需定期监测凝血功能及调整药物剂量。目前合并AF的HD患者接受华法林治疗的安全性和疗效评估来源于大量观察性研究，此结论尚无定论。Turakhia等率先发表了对合并AF的HD患者使用华法林的调查结果，发现与不使用华法林相比，华法林使用者的出血风险显著增加(HR＝1.93，95%CI：1.29~2.90)。Chan等、Olesen等和Carrero等得出了相反的结论，华法林治疗降低了缺血性卒中的风险，同时与未使用华法林的患者相比，并未发现华法林使用者的出血风险增加。在多变量回归分析中，关于华法林发生卒中和肺栓塞的复合终点事件没有结论，部分原因是终点事件发生率低。因此，尚不确定华法林或其他维生素K拮抗剂在合并AF的HD患者中预防卒中的总体疗效和安全性。ESRD患者使用华法林还存在另外两个突出问题。首先是在ESRD患者中，由于细胞色素P450同工酶减少，维持稳定的国际标准化比值(INR)较困难。随着肾功能的下降，达到并维持治疗INR水平所需的华法林剂量减少。HD患者通常具有多种并发症和潜在的药物相互作用。因此，对接受HD治疗的ESRD患者合理服用华法林较为困难。另外华法林在ESRD患者使用可加重血管钙化。ESRD患者可出现钙超载，继而导致血管平滑肌细胞丢失，其结果是血管钙化，特别是动脉中膜和已存在的内膜动脉粥样硬化斑块的血管钙化，两种钙化均与ESRD患者病死率增加相关。大多数HD患者天生就缺乏维生素K，但进一步降低维生素K可能会加速这一过程。通过维生素K拮抗剂治疗后血管钙化的进展是否超过抗血栓形成的益处有待观察。因而，必须权衡血管钙化进展的风险与抗栓治疗的益处。

4　DOAC在合并AF的ESRD患者中的使用

DOAC不像华法林等传统抗凝药物作用于多个凝血因子，而是仅抑制某个凝血因子。DOAC分为Xa因子和Ⅱa直接酶抑制剂。这两类药物具有仅针对单个凝血因子、口服起效快、半衰期相对较短(正常人为5~14 h)、半衰期随着肾功能的下降而增加、具有良好的剂效关系、与食物及药物相互作用少、口服使用无需频繁监测凝血指标等优势。经证实，DOAC在非ESRD的AF患者治疗中的预防卒中方面取得了广泛成功。在某些适应证方面不逊于维生素K拮抗剂，包括AF的卒中预防、脉血栓栓塞的治疗以及整形外科手术后静脉血栓栓塞的预防。

4.1　DOAC的药代动力学特征

DOAC在肾脏的清除存在很大差异。达比加群在肾脏中的清除率高达80%，而Xa因子抑制剂在肾脏中的清除率是25%~50%。在HD患者中，DOAC药代动力学特征的另一个重要方面是蛋白质结合特性，利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班可表现出高蛋白结合性，而达比加群由于其低蛋白结合特性而可透析清除。在HD患者中DOAC的药代动力学特性也可能不同。当达比加群在透析开始时以110 mg给药时，达到的最大血浆浓度显著低于非HD患者，但48 h间隔内达比加群消除曲线下面积更大。在HD开始时服用达比加群，可以避免很高的血浆浓度和相关的出血风险，而下一次HD开始的前48 h内可保持低但稳定的浓度，故出血风险低。而在没有残余肾功能的HD患者中，使用10 mg的利伐沙班导致的血药浓度与健康志愿者中20 mg相似，且ESRD患者在HD前后，利伐沙班的清除率无显著差异，提示利伐沙班并不能通过HD显著消除。因而，ESRD患者不适合使用利伐沙班。有研究显示接受HD治疗的患者，每天两次给予阿哌沙班2.5 mg，服用8 d后，阿哌沙班浓度的曲线下面积随时间推移仍增加了2.0~5.4倍。尽管阿哌沙班的肾脏清除率约为25%，但在ESRD患者中仍存在积累风险。另一项研究表明，给予阿哌沙班治疗的ESRD患者，其曲线下面积增加36%，其血浆峰浓度无影响，且HD对阿哌沙班的清除影响并不明显。基于这些发现，美国食品药物管理局批准阿哌沙班5 mg每天两次用于ESRD合并AF患者的卒中预防。但是，基于此为有限的药代动力学而不是有效性和安全性数据，ESRD患者使用阿哌沙班还为时过早。

4.2　DOAC在合并AF的HD患者中的应用

Siontis等研究了接受HD的合并AF的ESRD患者，其中2 351例正在服用阿哌沙班和23 172例正在服用华法林，两组之间的卒中风险没有显著差异。Chan等通过ESRD患者登记表发现美国HD患者中，与华法林使用者相比，达比加群(相对危险度为1.48，95%CI：1.21~1.81，P<0.001)和利伐沙班使用者住院或出血死亡的风险增加，但由于终点事件发生率低，卒中或血栓栓塞结局无差异。

5　结论

接受HD治疗的ESRD患者缺血性卒中和全身血栓栓塞的风险增加，在其他心血管危险因素中，AF的高患病率可能是血栓栓塞风险增加的重要原因。尽管尚无证据证明口服抗凝药对治疗AF合并ESRD患者的有效性和安全性，但华法林和其他维生素K拮抗剂的研究表明HD患者出血的风险较高，因此应谨慎使用。DOAC的特定药代动力学特性可影响其成为ESRD患者的替代选择。

引用: 张瑶, 刘抗寒. 终末期肾脏病合并心房纤颤的抗凝问题 [J] . 国际泌尿系统杂志, 2022, 42(3) : 538-541.

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