非瓣膜性心房颤动合并慢性肾功能不良患者抗凝策略
心房颤动(房颤)患者合并慢性肾脏疾病(CKD)有其自身的特点。这些患者有1/3可能是>80岁的超高龄患者，肾脏本身发生增龄性改变，肾单位数目减少，肾小球滤过率(GFR)逐步下降，70岁以后GFR以每年1.05 ml/min的速率下降。而随着CKD患病率的增加，房颤的发病也随之升高。并且，CKD患者新诊断出房颤，也预示着可能会加速进展为终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)。在肾功能相对"正常"且没有蛋白尿的患者，如果发生房颤，也会导致CKD的发生。
一些国家疾病管理层面的研究数据，都强调了房颤发病与肾功能下降具有相关性，美国的数据显示房颤合并CKD的比例达到了32.3%，意大利房颤合并中度肾功能衰竭达到了39.5%。在ESRD患者，房颤发病率达到了12.1‰患者/年，在不合并ESRD的患者中，房颤发病率则为5.0‰患者/年。房颤合并慢性肾功能不良的比率如此之高，其脑卒中风险和抗凝策略却有着自身重要的特点。
一、 心房颤动合并慢性肾脏疾病患者血栓栓塞风险显著增加
房颤患者合并CKD，可进一步增加脑卒中和死亡的风险。ATRIA(AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation)研究发现，房颤患者蛋白尿可使得栓塞事件增加54%；GFR<45 ml·min－1·1.73 m－2的房颤患者与GFR>60 ml·min－1·1.73 m－2的房颤患者相比，脑卒中增加了39%。丹麦全国性队列研究也指出，这些患者脑卒中、血栓栓塞、出血和死亡事件等均比没有基础肾脏疾病的患者要高。ESRD患者需要肾脏替代治疗的预后最差，这些患者遭遇脑卒中和血栓栓塞的风险是普通房颤患者的2倍。
肾功能下降的速度，也与预后相关。GFR<60 ml·min－1·1.73 m－2的患者，经过6个月随访，GFR每下降25 ml·min－1·1.73 m－2或GFR下降幅度≥25%，缺血性脑卒中的风险是相对正常肾功能患者的2倍。即使是在接受抗凝治疗的房颤患者，GFR每下降30 ml·min－1·1.73 m－2，血管栓塞性事件仍然大大增加。一项荟萃分析揭示，肾功能不良显著增加非瓣膜性房颤患者的血栓栓塞风险，尤其是ESRD对预后影响更加显著。
房颤合并CKD，可通过多种病理生理途径导致血栓形成，比如左心房(左心耳)排空延迟，内皮细胞损伤或功能障碍，血小板聚集增加和凝血因子的增多。另外，CKD患者，还伴有肾素－血管紧张素－醛固酮系统的激活，慢性炎症，主动脉瓣或血管钙化，钙－磷代谢紊乱，这些因素都可导致血栓风险增加。另一方面，房颤患者合并CKD，出血风险增加，也部分阻碍了这些患者接受正规抗凝治疗。
二、 心房颤动合并慢性肾脏疾病患者出血风险显著增加
出血性脑卒中风险的增加，是房颤合并CKD患者重要的危险因素。Rotterdam研究以及来自日本的CIRCS研究均显示，肾功能的下降(特别是GFR<60 ml·min－1.1.73 m－2)，将使得出血性脑卒中风险增加4倍。其中，接受血透析的患者出血性脑卒中风险增加10倍以上。肾功能恶化以及相应的微血管功能障碍，通过磁共振成像可早期发现脑微出血，这些微小病变可能导致继发性脑内大出血。房颤伴消化道出血的患者，无论是消化性溃疡相关，还是食管静脉曲张相关的，如同时伴有肾功能不良，其出血将更加容易复发。同样，在接受血液透析或腹部透析的患者，消化道出血的风险也是显著增加的。
出血事件风险的增加，其病理生理机制包括尿毒症相关的血小板功能异常或受损的血小板黏附和聚集异常，血小板糖蛋白IIb/IIIa受体激活异常，结合糖蛋白的功能也随之异常，改变血管性假血友病因子，一氧化氮代谢异常等。也可能是同时使用抗血小板药或非甾体类抗炎药物导致的结果。此外，ESRD患者会频繁的接受有创诊断和有创治疗，如中央静脉血液透析(加上后续的频繁使用肝素)，这些都将增加出血风险。
三、 心房颤动合并慢性肾脏疾病患者血栓和出血风险评估
CHADS2评分和CHA2DS2-VASc评分仍然是目前被用于评估房颤患者血栓风险的常用评分方法。也有研究将肾功能不良列为一项评分标准，即合并肾功能不良的房颤患者，加2分，使用R2CHADS2评分体系来评估血栓风险。但是，研究结果呈现中性，并且在ESRD患者，或者接受房颤消融患者等其他研究中，也未得到重复验证。在真实世界的研究中也没有发现增加肾功能评分，可以更好预测房颤血栓风险。
在出血风险评估方面，HAS-BLED评分体系被推荐为房颤患者的出血风险评估。上消化道出血的患者，口服抗凝药治疗仍然可以降低死亡率和血栓栓塞事件。当然，相应的也会观察到ESRD患者，由于出血停用华法林后，再次口服华法林，会有消化道再次出血风险。因此，严密的监测国际标准化比值(INR)和消化道出血，显得异常重要。
四、 心房颤动合并慢性肾脏疾病患者口服抗凝药方案：维生素K拮抗剂
五、 心房颤动合并慢性肾脏疾病患者口服抗凝药方案：非维生素K拮抗剂口服抗凝药
非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOACs)主要有直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)和Xa因子抑制剂(利伐沙班，阿哌沙班和依度沙班)，在轻中度CKD房颤患者，可用NOACs作为首选的抗凝治疗。
荟萃分析结果表明，NOACs在非终末期肾病的疗效更佳，与华法林相比更有优势(HR 0.80，95% CI 0.66～0.96，P＝0.02)，比阿司匹林也更具优势(HR 0.32，95% CI 0.19～0.55，P<0.000 1)。在预防脑卒中事件方面，这4类NOACs不亚于华法林，甚至优于华法林，而在出血方面与华法林相似或更低(表1)。此外，NOACs还具有使用剂量稳定，不需要监测，与食物或其他药物的相互作用较少等优点。
然而，由于NOACs有一定程度的肾排泄率(阿哌沙班25%，利伐沙班35%，依杜沙班50%，达比加群酯80%)，在各自的试验中，ESRD者均被排除在外。因此，欧洲指南建议NOACs最好不要用在严重肾功能损害(GFR<25～30 ml/min)的患者。在中度肾功能受损的患者(GFR在30～49 ml/min)，剂量变化根据说明书处方。美国食品药品监督管理局(FDA)则推荐，患者的肌酐清除率为15～29 ml/min，达比加群酯75 mg，每日2次；利伐沙班15 mg，每日1次；阿哌沙班2.5 mg，每日2次；依度沙班30 mg，每日1次(图1)。
因此，在房颤合并轻中度CKD的患者，建议在调整药物剂量的情况下，选择合适的NOACs，可以有效地防止血栓栓塞事件，这个效果不亚于华法林，甚至可能优于华法林，且出血并发症并没有增加。而在房颤合并重度CKD接受肾脏替代治疗的患者，没有相关的研究数据来支持NOACs的使用。
六、 小结
在房颤合并CKD患者中，需要进行血栓风险和出血的评估，从而制定有效的抗凝治疗方案。无需透析的房颤患者，给予华法林抗凝治疗，并进行严密监测，可降低血栓栓塞事件；对于透析患者，则临床获益并不明确，因为这类患者出血风险显著增加。在选择NOACs抗凝时，在调整药物剂量的情况下，是可以有效地防止血栓栓塞事件，这个效果不亚于华法林，甚至可能优于华法林，且出血并发症并没有增加。而在房颤合并重度CKD接受肾脏替代治疗的患者，没有相关的研究数据来支持NOACs的使用。
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