组织缺氧的病理生理学、机制和处理（译文）
组织缺氧的病理生理学、机制和处理
简介
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其中 CaO2 是动脉氧含量，PaO2 是动脉氧分压，1.34 是与 1 克 Hb 结合氧的毫升数。CaO2 主要取决于 SaO2 和 Hb浓度，因为血液中溶解氧的量是最小的（对于 1 mmHg PO2，0.003 mL 的氧溶解在 100 mL 的血液中）。SaO2 的水平由氧-血红蛋白解离曲线确定（图 2）。许多因素，例如温度、pH、二氧化碳分压 (PCO2) 和 2,3 二磷酸甘油酸酯 (2,3-DPG) 都会影响 Hb 对氧的亲和力。这些因素改变了氧-血红蛋白解离曲线。在发热、酸中毒、高碳酸血症或 2,3-DPG 升高的情况下看到的曲线右移，表明 Hb 对氧的亲和力降低，这有助于氧向细胞的释放。这些因素的相反变化导致氧-血红蛋白解离曲线左移，表明 Hb 对氧的亲和力增加，但组织氧的可用性降低。从 DO2 方程可以看出，控制 SaO2 和 Hb 水平与控制心输出量 (CO) 一样有效。但是，SaO2 通常接近 100%，Hb 浓度不会急剧变化。此外，可以通过增加 CO 来补偿 SaO2 或 Hb 浓度的降低，而相反则无效。因此，DO2 基本上取决于 CO，而 SaO2 或 Hb 浓度水平对 DO2 的贡献微乎其微，除非在极度低氧血症的情况下。
图 2：氧合血红蛋白解离曲线。蓝线显示正常标准曲线。使曲线向右移动（绿色曲线）并降低氧亲和力的情况是发烧、高碳酸血症、酸中毒和 2,3 二磷酸甘油酸 (2,3-DPG) 增加。将曲线向左移动（红色曲线）并增加氧亲和力的条件是体温过低、低碳酸血症、碱中毒和 2,3-DPG 降低
弥散是氧气从血液转移到组织细胞的机制。它取决于毛细血管血液和线粒体之间的 PO2 梯度，以及血管到细胞之间的弥散距离。弥散距离由毛细血管密度和组织水肿程度决定（图 3）。组织缺氧的数学模型表明，如果组织 DO2 的下降是由 PaO2 下降而不是由流量或 Hb 下降引起的，则由于毛细血管间距离增加导致的细胞氧下降更为严重。
组织氧摄取生理学
氧气摄取率 (ERO2) 是血液通过微循环时从血液中去除的动脉氧气的比例：
ERO2 = VO2/DO2
正常 ERO2 范围从 0.25 到 0.3 。
身体通过两种互补的机制来调节 ERO2 以响应 DO2 的变化，从而防止组织缺氧的发生。首先，流入器官的血流受血管的血管张力调节，包括小动脉系统（流量控制血管）。这些血管被平滑肌包围着，平滑肌可以响应不同的刺激而收缩或扩张。在正常情况下，流向每个器官的血流量与当前需求配对，因此每个器官都获得给定比例的全身 DO2。然而，当 DO2 受损时，由于交感神经诱导的血管收缩增加，血流重新分配到代谢活跃的器官，从而防止血流过度灌注氧需求相对较低的器官的“血管窃取”。Cain 证明，使用 α-阻断剂与苯氧苯甲胺可减弱 ERO2 的增加，这表明在麻醉犬全身组织缺氧期间，强血管收缩交感神经张力对于促进组织氧摄取的重要性。其次，即使小动脉血流按其需求按比例流向正确的器官，也无法保证毛细血管床根据组织需求获得这种血液。因此，参考微血管调节的代谢概念，代谢率较高的组织会诱导代谢血管舒张，从而对抗交感神经血管收缩张力，防止细胞氧供需之间的不平衡。流量的局部分布由下游的前毛细血管（分布血管）括约肌组织决定。任何组织 PO2 降低的情况都会引起血管扩张，增加灌注的毛细血管密度，并恢复正常的组织氧合。为应对局部组织缺氧，毛细血管复张可以减少毛细血管间隙，从而通过减少毛细血管到细胞的弥散距离使组织有效摄取氧气 。
在组织缺氧的情况下，有迹象表明实质细胞会产生大量的代谢物，例如乳酸、氢离子、腺苷和钾离子，这些代谢物会在组织中积聚。这些导致血管平滑肌松弛，可能是通过激活 ATP 敏感的 K+通道，导致流向缺氧组织的血流量增加。然而，这表明在器官血流改变之前，细胞需要经历一定程度的缺氧。因此，应该存在其他控制来源。内皮细胞是微血管系统的重要组成部分。它作为剪切应力和血管活性剂（包括儿茶酚胺、乙酰胆碱、前列腺素等）的信号传感器起着至关重要的作用。为响应 PO2 的降低，内皮细胞释放自体物质，包括前列环素、一氧化氮 (NO) 和内皮依赖性超极化因子，它们通过直接刺激血管平滑肌中的可溶性鸟苷酸环化酶对血管张力具有强烈的血管扩张作用。此外，已经表明内皮细胞与组织 ERO2 能力有关。血管中的内皮氧检测器将允许脉管系统对小动脉 PO2 的下降迅速作出反应，而无需代谢物积累，具有缺氧诱导的细胞损伤的固有风险。因此，在组织氧合急剧下降的情况下，内皮在使组织氧供应与需求相匹配方面起着至关重要的作用。
总之，ERO2 增加是循环调节和中枢和局部因素同时激活的结果。中枢因素通过交感血管收缩张力引起器官之间血流的区域性重新分配。相比之下，局部因素在释放血管舒张物质后通过血管扩张剂张力导致组织内灌注毛细血管的密度增加，这些物质是称为自动调节的一般反应的一部分。因此，血管反应性改变以及血管收缩剂和血管扩张剂张力之间的异常平衡应该无法控制组织之间和组织内的血流分布，从而以低灌注区域为代价促进某些组织床的高灌注，同时降低氧摄取能力。
组织缺氧的机制
改变 DO2 的方法决定了组织缺氧的机制。根据 DO2 公式，缺氧性缺氧（SaO2 下降）、贫血性缺氧（Hb 下降）和循环性缺氧（CO 下降）是组织缺氧的不同病理生理机制。这种情况在危重病人中同时出现的情况并不少见。在保留 DO2 的情况下，另一种解释组织缺氧的机制是细胞病变性缺氧。
缺氧、贫血和低流量组织缺氧
在正常情况下，组织 VO2 由细胞代谢需求决定，并且不受输送的氧量的影响，因为 ERO2 逐渐增加。当 DO2 严重受损时，会达到临界 DO2，VO2 下降并变得依赖于 DO2（供氧依赖性），导致厌氧代谢激活，如果不纠正，会导致严重的酸中毒和最终的细胞死亡。这是因为 ERO2 的增加与 DO2 的减少不成比例。已在正常肠组织和缺血期间观察到 DO2 和 VO2 的这种双相性质。对整个生物体来说，没有一个DO2crit值。每个器官根据其提取氧气的能力有自己的DO2crit。因此，在DO2减少时，组织缺氧在皮肤中是一个较早的现象，而在大脑和心脏中，组织缺氧是延迟的。
循环系统（低血容量性、心源性和阻塞性休克类型）、贫血和缺氧组织缺氧的特点是 DO2 减少，但保留了增加 ERO2 的能力（生理供氧依赖性）。在一项对脾切除狗的实验研究中，通过用胶体代替血液（贫血性缺氧模型，达到低至 10% 的血细胞比容）和另一组通过呼吸与氮气混合的空气导致进行性缺氧（缺氧性缺氧模型，达到低至 6% 的吸氧分数）进行性贫血，Cain 观察到在两种模型中，过量的乳酸产生出现在大约相同的 DO2 水平（DO2crit = 12 ml/kg/min）。在对等容血液稀释性贫血犬和缺氧性缺氧犬进行的更详细研究中，Cain 观察到，与缺氧模型相比，贫血模型中的 VO2 受限于更高的混合静脉 PO2 水平（分别为 45 mmHg 和 17mmHg）。然而，在两种模型中，氧供应依赖性发生在相同的 DO2crit 水平 (9.8 mL/kg/min) 下。Schwartz 等人研究了出血性（低血容量）、血容量正常的贫血和缺氧模型对狗的影响。他们发现，随着 DO2 的逐渐降低，ERO2 在每个模型中都增加了相同的程度，并且即使在达到 DO2crit 后仍继续增加，并且在三个实验中仅在非常低的 DO2 值时降低。对三种类型的 DO2 降低的血流动力学反应存在差异。事实上，在贫血模型中，CO 增加，而在出血模型中，全身和肺血管阻力增加更大。在那项研究中，在10 ml/kg/min左右的组织缺氧的三种模型中，DO2crit水平也相同，并且VO2/DO2依赖现象（VO2急剧下降）仅在濒死时发生。与血流减少（缺氧缺血）相比，肠组织氧合对缺氧缺氧的恢复能力相对更强。忍受纯缺氧的能力取决于保持流向肠道组织的血流。事实上，在进行性缺血期间，在完整的狗肠中，当 DO2 降低到其基线值的 60% 时，VO2 会降低。然而，当 DO2 受到纯缺氧的影响时，VO2 并没有下降，也没有依赖 DO2，尽管它下降到其基线的 36%。ERO2 随着 DO2 的减少而增加，但没有达到平台期，表明没有弥散限制。VO2 保持独立于非常低的 DO2 水平，因为 DO2 的血流部分得以维持。此外，在另一项实验研究中，发现在纯缺氧模型中，在胎羔肠道中，VO2 与 DO2 无关，尽管DO2 降低至基线的 43%。面对缺氧时，肠道保持适当氧合的能力可能部分是由于小肠中缺氧的强烈血管舒张作用。已经表明，动脉缺氧导致小肠中血流量增加高达对照组的 146%。为了维持足够的组织氧合，缺血、贫血或缺氧的肠组织将通过作用于局部小动脉张力和控制毛细血管前括约肌来调节血流，从而增加灌注的毛细血管的数量。表面积和减少毛细管到细胞的弥散距离导致 ERO2 增加。
改变组织氧摄取
在脓毒症和脓毒症患者的动物模型中观察到氧摄取能力降低。在 DO2 逐步下降的失血性休克模型中，用活细菌或 LPS 攻击的麻醉狗的全身 DO2crit 值较高，而 ERO2 较低。这表明由细菌感染引起的脓毒症可能会引起血管张力的局部改变。几项研究报告了内毒素血症动物血管组织中血管紧张素 II 和血清素等α-肾上腺素能激动剂的收缩反应受损。据报道，iNOS 抑制剂可恢复动物血管对激动剂的收缩反应。这些观察结果与脓毒症在临床和实验条件下的病理生理特征一致，即强烈的血管舒张和器官间血流分布的失调。然而，在体内内毒素血症动物模型中，阻断 iNOS 未能恢复正常的 ERO2 并提高存活率。此外，在感染性休克期间，通过治疗增加 β-肾上腺素水平不足以改善 ERO2。这些结果表明，受损的血管收缩不能完全解释在感染性休克中观察到的 ERO2 改变，并且应该发生血管扩张张力的紊乱，因为正常的 ERO2 反应是由血管收缩剂和血管扩张剂张力之间的充分平衡引起的。
许多研究报道了从内毒素血症动物的大动脉中分离出的血管环中乙酰胆碱诱导的减弱扩张。这些观察结果表明，继发于组成型 NOS 异构体表达缺陷的内皮细胞 NO 分泌受损。这也在大鼠 CLP 后分离的小肠小动脉中得到证实。此外，CLP致脓毒症大鼠骨骼肌组织灌注毛细血管密度降低，空间分布更加不均匀。在内毒素血症猪中，肠道毛细血管转运时间异质性显著增加，并且与对照动物相比，临界 ERO2 较低。剩余的功能性毛细血管通过向邻近组织输送更多氧气来补偿降低的毛细血管密度。然而，增加的氧气流量异质性通过提高临界 DO2 和降低临界 ERO2 明显损害氧摄取。反应性充血是一种用于评估器官在氧气需求最大程度增加时提高其血流量的最大能力的测试。血流量的增加是由于相同毛细血管中流量的增加和其他毛细血管的复张。这种反应是由于血管活性物质影响小动脉平滑肌和那些通过小动脉内皮起作用的物质。使用激光多普勒血流仪显示，通过充气袖带停止腿部血流后，尽管全身 DO2 增加，但脓毒症重症患者的反应性充血减少。可能解释这些发现的可能机制是血管对血管扩张的反应性受损和微血管阻塞限制了毛细血管的复张能力。De Backer 等人使用正交偏振光谱成像技术评估舌下微循环。发现严重脓毒症危重患者与志愿者相比，所有血管密度显著降低，灌注小血管比例显着降低，非灌注和间歇灌注小血管数量明显增加。在 DO2 和 VO2 决定因素的数学模型中，血流异质性的增加与 DO2crit 的增加和 ERO2 的降低有关。局部缺氧引起的毛细血管复张可以有效地减少毛细血管间隙，从而允许更多的组织氧摄取。脓毒症中的 ERO2 能力异常可能是由于未能根据当地供氧需求调整毛细血管密度。
细胞病变性组织缺氧
组织缺氧的经典机制（缺氧性缺氧、贫血性缺氧和停滞性缺氧）不足以解释脓毒症中 ATP 生物合成减少和器官功能障碍。因此，尽管细胞内线粒体周围的 PO2 值正常（或超常），但细胞呼吸的获得性内在损伤被认为是导致 ATP 产生紊乱的潜在机制。这种机制被 Mitchell Fink 命名为“细胞病变性缺氧”。
支持细胞病变性缺氧概念的证据来自大量在脓毒症背景下进行组织 PO2 测量的实验研究。例如，在大鼠盲肠结扎和穿刺 (CLP) 的脓毒性腹膜炎模型中，复苏的脓毒性动物和正常对照组的平均骨骼 PO2 没有差异。此外，在用脂多糖 (LPS) 攻击的麻醉猪中，通过液体复苏恢复 CO 后，黏膜 PO2 显著增加。此外，在感染性休克患者中，骨骼肌中的 PO2 分布转变为超常值，而在心源性休克患者中，PO2 分布转变为低值，正如预期的那样。这些数据表明复苏的脓毒症患者的组织 PO2 水平正常/高。此外，几项研究表明，脓毒症动物的线粒体功能紊乱。事实上，当肝细胞从脓毒症大鼠中分离出来时，肝细胞的 VO2 明显低于非脓毒症对照大鼠。此外，与对照大鼠相比，给予 LPS 的内毒素血症大鼠的回肠粘膜组织中的 VO2 量显著降低。这些发现支持在具有正常/高 PO2 水平的脓毒症条件下细胞氧利用受损的概念。有趣的是，当给予 LPS 攻击的大鼠氨基胍以阻断诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 时，回肠黏膜 VO2 率得以保持，这表明内毒素血症大鼠中细胞病变性缺氧的发生需要 iNOS 依赖性 NO 的产生。ATP 的有氧代谢通过氧化磷酸化在线粒体中发生（图 1）。在糖酵解过程中产生还原形式的尼古丁腺嘌呤二核苷酸 (NADH) 和黄素腺嘌呤二核苷酸 (FADH2)，并且细胞中的三羧酸循环 (TAC) 被分子氧氧化。该过程释放的能量用于主动将质子从线粒体基质泵入中间空间，从而在线粒体内膜上产生电化学梯度。这种梯度推动氢离子通过 F0F1ATPase 线粒体酶，该酶催化 ADP 磷酸化形成 ATP（图 1）。
几种不同但共同潜在的机制可能参与脓毒症中细胞病变性缺氧的发生。这些机制包括通过激活 PDH 激酶来抑制丙酮酸脱氢酶 (PDH)，限制丙酮酸输送到线粒体 TCA 中，从而导致过量的丙酮酸积累和与 DO2 受损无关的乳酸产量增加。NO诱导的细胞色素a，a3失活是脓毒症介导的细胞病变性缺氧的另一种可能机制。脓毒症与 iNOS 合成增加有关，导致 NO 生成增加。实验数据表明，内源性产生的NO能够引起线粒体电子传递链末端复合物细胞色素a、a3的酶活性可逆失活，从而导致线粒体功能障碍。急性炎症状态，包括败血症和缺血/再灌注，是 NO 与氧阴离子 (O2-) 反应形成有效的氧化和亚硝化剂，即过氧亚硝酸盐 (ONOO-) 的适当情况。已经表明，ONOO-抑制线粒体功能的不同成分，包括驱动 ADP 磷酸化产生 ATP 的线粒体 F0F1ATP 酶和参与电子传递的线粒体酶复合物 I 和 II（图 1）。在大鼠动物模型中，体内 LPS 注射后内源性 ONOO- 的产生导致大鼠隔膜中的线粒体呼吸功能障碍。在脓毒症中导致细胞病变组织缺氧的最重要机制是多聚 ADP-核糖基聚合酶 (PARP-1)，它是一种参与各种细胞功能的核酶，包括 DNA 修复、复制和细胞凋亡。PARP-1 被核 DNA 中的单链断裂激活，导致 NAD+ 降解，并导致细胞中 NAD+/NADH 耗尽。因此，PARP-1 的激活会导致细胞对氧的利用严重紊乱，从而导致细胞病变性缺氧。在急性炎症条件下，活性氧如 ONOO- 可以通过诱导核 DNA 中的单链断裂来激活 PARP-1。人类肠细胞与细胞因子（肿瘤坏死因子-ɑ 、白介素-1β 和干扰素-γ）一起孵育可降低 50% 的 VO2，这是直接使用氧敏感光极测量的。有趣的是，当细胞因子被去除时，这种现象是完全可逆的。此外，PARP-1 敲除小鼠对致命的 LPS 效应具有抗性。此外，在致死性细菌性腹膜炎猪模型中，使用药物阻断 PARP-1 可提高存活率。
治疗方法
液体治疗
输液仍然是所有类型休克管理中不可或缺的一部分。最初用于低血容量和某种程度的感染性休克，心源性休克也需要输液，因为血管收缩状态会导致液体外渗到间质中。因此，即使在存在心源性肺水肿的情况下，使用谨慎的液体给予治疗心源性休克已成为标准。扩容的目的是增加 CO 并改善组织灌注。这意味着在休克状态下微循环低灌注纠正后微循环中的氧可及性。因此，这也意味着足够的组织灌注应保证向组织细胞提供足够的氧。如果及时和适量给予，液体治疗可以增强微循环。液体通过增加灌注的小血管比例和小血管密度来改善微血管灌注，从而降低脓毒症患者的灌注异质性。重要的是，早期（24 小时内）补液主要观察到微循环的改善，而后期补液（48 小时后）并未改善微血管灌注。此外，扩容的微循环效应相对独立于全身效应。有趣的是，在前负荷依赖患者中，器官功能障碍仅在那些因补液而改善微循环的患者中得到改善。然而，过度的液体复苏可能会引起组织水肿并增加毛细血管和细胞之间的距离，从而导致氧弥散率降低（图 3）。几项实验和临床研究已经证明了积极输液对脓毒症结果的不利影响。目前尚不清楚应该给予多少液体。最新版本的脓毒症生存运动 (SSC) 指南仍然建议在有组织灌注不足迹象的脓毒症患者复苏的前 3 小时内给予 30 mL/kg 的静脉内晶体液。然而，许多专家质疑这种方法，因为 30 ml/kg 的固定剂量是基于低质量的证据，并且由于“一刀切不能适合所有人”，初始液体复苏应根据每个患者的需要进行个体化。因此，液体管理应通过动态测试（基于心肺相互作用）、被动抬腿试验、呼气末闭塞试验、微量液体挑战技术或低灌注参数来指导。在组织灌注不足的情况下，液体复苏应仅给予对液体有反应的患者（依赖于前负荷）以避免液体积聚。
在这方面，通过使用利尿剂去除液体可通过减少间质水肿来改善微血管灌注，从而通过增加其功能性毛细血管密度来增加微循环的弥散能力。多项试验表明限制性液体方法在感染性休克患者复苏的早期阶段的可行性，并在一些研究中提出限制液体的益处。然而，这些研究无法确定以患者为中心的结果的差异。正在进行的自由晶体液或血管加压药在脓毒症中的早期复苏 (CLOVERS) 试验和脓毒性休克中的保守与自由液体治疗 (CLASSIC) 试验将为这个问题提供一些线索。
输血
应有足够数量的红细胞到达微循环，以增加血液的携氧能力，改善组织氧合。为此，复苏应使足够量的载血红细胞 (RBC) 进入微循环以满足组织细胞的代谢需求，因为血红蛋白浓度是氧可用性的主要因素。因此，足够的组织灌注的想法应该包括红细胞的对流进入微循环，并获得足够的红细胞填充毛细血管密度，以保证氧气从红细胞到组织细胞的同样重要的扩散。组织灌注的这两个特征将更合适地组合成一个变量，称为组织 RBC 灌注。该理论反映了在微循环中具有足够的毛细血管血细胞比容和功能性毛细血管密度（弥散能力）与足够的对流或红细胞流动相结合的必要性。
红细胞输注通过显著增加灌注血管的比例和功能性毛细血管密度以及显著降低失血性休克患者的血流异质性来改善舌下微循环。有趣的是，这些观察到的输血对微循环的影响与 Hb 水平或全身影响无关。然而，在脓毒症患者中，红细胞输注仅在基线时毛细血管灌注改变的患者中改善了微血管灌注。在另一项在危重患者中进行的研究中，红细胞输注改善了微循环受损患者的微血管灌注，但对输血前微循环正常的患者产生了相反的效果。有趣的是，红细胞输注 75 g/L 和 90 g/L Hb 可以改善或损害微血管灌注，挑战了任意输血阈值的概念。
我们何时应该为病人输血仍然是一个争论的问题。近期针对非出血性危重患者的输血指南建议在大多数非出血性危重患者中采用限制性输血方法（Hb 阈值为 70 g/L）而不是宽松输血方法（Hb 阈值为 90 g/L） 贫血，但急性冠状动脉综合征患者除外，其中宽松输血策略（Hb 阈值为 90-100 g/L）优于限制性输血策略（Hb 阈值为 70 g/L）。未对老年和肿瘤或血液肿瘤危重患者或接受体外膜肺氧合的患者提出建议。
在危重出血患者中，欧洲重症监护医学会 (ESICM) 的最新指南建议采用限制性 RBC 输血阈值：70 g/L vs. 90 g/L 用于非大量消化道出血，75-80 g /L vs. 100 g/L 用于血管手术后的非大出血。
在最近的一项荟萃分析中，RBC 输血导致 DO2、VO2 和静脉氧饱和度显著增加，ERO2 显著降低，但对 CO 没有影响。此外，最近，Fischer 等人。表明基于 70% 的中心静脉氧饱和度阈值的个体化 RBC 输血策略与心脏手术后入住重症监护病房的患者的自由策略相比，输血率显著降低，术后 Hb 低于 90 g/L时术后发病率或 6 个月死亡率没有差异。这些发现表明，危重患者输血的决定不应仅基于 Hb 水平，而应尽可能以氧合衍生变量为指导。今天，一个可接受的策略是当 Hb > 90 g/L 时可以安全地停止输注红细胞，而当 Hb < 70 g/L 时应输注 RBC。如果 Hb 介于这两个值之间，输血决定应个体化。
血管加压药
血管加压药是用于通过外周血管收缩来增加动脉血压的药物。 已经提出了不同的血管加压剂。 去甲肾上腺素是一种有效的 β-1 受体激动剂和轻度中度 β-1 受体激动剂，具有最小的 β-2 受体活性。 其血流动力学效应主要是 β-1 受体诱导的血管收缩和全身血管阻力 (SVR) 增加，这会导致平均动脉压 (MAP) 增加，而对心率和 CO 的影响最小。在高剂量时，去甲肾上腺素可能会增加 CO β-1 受体激活和由平均全身充盈压升高介导的静脉回流增加。 然而，与单纯的血管收缩剂一样，去甲肾上腺素可能会降低未经治疗的低血容量病例或心功能不全患者的 CO，因为后负荷的显著增加。尽管如此，许多心源性休克患者在去甲肾上腺素治疗期间仍可保留 CO。多巴胺以剂量依赖性方式对多巴胺-1、α-1 和 β-1 受体发挥作用。在较低剂量时，多巴胺通过肾脏、内脏、大脑和冠状动脉循环中的多巴胺-1 受体活性诱导血管舒张。在更高的剂量下，多巴胺的 α 受体的活性占优势，这导致血管收缩和 SVR 增加。其β-1受体活性可引起剂量依赖性心律失常。肾上腺素是一种有效的 α-1 和 β-1 受体激动剂，具有比去甲肾上腺素更强的 β-2 受体活性（表 1）。在低剂量时，肾上腺素的活性主要与其对 β-1 受体的作用有关，导致 CO 和心率增加，对 MAP 的反应不同。在较高剂量下，肾上腺素输注导致 SVR、MAP 和 CO 增加。肾上腺素的潜在副作用包括心律失常和内脏循环受损。去氧肾上腺素是一种纯 α-1 受体激动剂，没有增加动脉和静脉阻力的 β-1/β-2 受体活性。加压素是一种具有强烈血管收缩作用的天然激素。其血管收缩作用是由于激活血管平滑肌上的 V1a 受体，导致 SVR 和 MAP 增加。在高剂量时，加压素与心脏、指端和内脏缺血有关。
SSC 指南的更新版本继续推荐去甲肾上腺素作为脓毒性休克的一线血管加压药，并且有足够的证据支持这一建议。去甲肾上腺素也是大多数类型休克（包括心源性休克）的一线血管加压药。当用于通过恢复器官的最小灌注压来纠正严重低血压时，去甲肾上腺素可改善微血管灌注。然而，增加高于 65 mmHg（75 或 85 mmHg）的 MAP 对微血管灌注有不同的影响。有趣的是，使用去甲肾上腺素增加 MAP 仅在舌下微循环严重受损的患者中改善微血管灌注，而对接近正常基线微循环的患者是有害的。SSC 建议在感染性休克的初始复苏期间将 MAP 设定为 65 mmHg。尽管休克状态下的最佳 MAP 目标一直是深入研究的主题，但尚未认识到普遍接受的值。因此，MAP 的目标值应该针对给定的患者进行个体化，考虑多种因素，包括慢性高血压病史和组织低灌注的持续迹象。
何时开始使用去甲肾上腺素仍存在争议。过去，只有在认为患者对液体无反应时才给予血管加压药。然而，即使是未经治疗的短暂性低血压也可能与器官功能障碍或死亡率增加有关。在抢救严重低血压的脓毒性休克患者时，早期给予去甲肾上腺素，通过提高平均体循环充盈压，从而提高心脏前负荷，并通过改善心脏收缩力来增加静脉回流，从而增加CO。早期开始使用去甲肾上腺素与感染性休克患者的更好结果相关。在一项包括 213 名感染性休克患者的回顾性研究中，当感染性休克发作后 2 小时开始输注去甲肾上腺素时，28 天死亡率显著升高。此外，在感染性休克发作后的前 6 小时内，每延迟 1 小时使用去甲肾上腺素，死亡率就会增加 5.3%。此外，早期去甲肾上腺素起始组的低血压持续时间和去甲肾上腺素需求显著缩短。一项包含 310 名感染性休克患者的 II 期随机对照试验 (RCT) 表明，早期使用去甲肾上腺素（中位时间 1.5 小时）与 6 小时后的休克控制率显著相关。在另一项基于倾向评分的前瞻性研究中，早期给予去甲肾上腺素（感染性休克发作后 6 小时内）与 24 小时净体液平衡显著降低和第 28 天死亡风险降低相关，但急性肾功能不显著增加。186 名感染性休克患者的衰竭或肾脏替代治疗要求。这些结果得到了最近一项包括 929 名患者的荟萃分析结果的支持。这些结果表明，去甲肾上腺素可用作补液的辅助药物，以增加低血压患者的 CO 和 MAP。然而，需要大规模的随机对照试验来证实这些发现。此外，去甲肾上腺素的最佳启动时间尚未确定。
由于 β1-肾上腺素能受体的下调，更严重的感染性休克患者可能需要大剂量的去甲肾上腺素。 大剂量去甲肾上腺素可能会伤害心肌细胞并诱导氧化应激。 因此，应在患者出现顽固性感染性休克之前添加第二种血管加压药。 在一项荟萃分析中，加压素的使用与肾脏替代治疗需求的减少、降低 90 天死亡率的趋势有关，但会增加手指缺血等并发症。SSC 指南建议在去甲肾上腺素的剂量范围为 0.25-0.5 µg/kg/min 时添加加压素。 在心肌功能障碍的情况下，肾上腺素是一种合理的替代品。 最近开发了其他新型血管加压药物（selepressin 和 angiotensin II）。 它们在感染性休克患者中的潜在适应症仍在研究中。
强心药
在充分液体复苏和 MAP 和心肌功能障碍（基于怀疑或测量的低 CO 和升高的心脏充盈压）的感染性休克患者中，在去甲肾上腺素中添加多巴酚丁胺或单独使用肾上腺素。然而，没有随机对照试验在这些患者中将多巴酚丁胺与安慰剂进行比较。一项网络荟萃分析发现，与没有多巴酚丁胺相比，多巴酚丁胺和去甲肾上腺素的组合对死亡率没有影响。然而，没有一项纳入的试验直接比较了多巴酚丁胺和去甲肾上腺素与单独去甲肾上腺素的关联。此外，没有证据支持多巴酚丁胺和去甲肾上腺素的组合在死亡率方面优于单独的肾上腺素。正在进行的 ADAPT 多中心 RCT (NCT04166331) 将阐明多巴酚丁胺作为感染性休克合并感染性心肌病和组织低灌注的辅助治疗的疗效。
左西孟旦是一种钙增敏药物，具有正性肌力和血管舒张特性。在一项对七项 RCT 的荟萃分析中，在脓毒症和感染性休克患者中，左西孟旦和多巴酚丁胺之间的死亡率没有显著差异。SSC指南建议，尽管进行了充分的液体复苏和MAP，但对于脓毒症休克患者和有组织低灌注迹象的心功能不全患者，不要使用左西孟旦。
在心源性休克患者中，一线正性肌力药物是多巴酚丁胺。左西孟旦可用于已经接受慢性 β 受体阻滞剂治疗的心源性休克患者和伴有急性右心衰竭或肺动脉高压的心源性休克患者，因为它对由强效磷酸二酯酶 3 抑制介导的肺血管阻力有积极作用。米力农（一种选择性磷酸二酯酶 3 抑制剂）和多巴酚丁胺具有相似的有效性和安全性，但可能对缺血性失代偿性心力衰竭有害。
辅助药物
皮质类固醇
皮质类固醇通过增强盐皮质激素活性来恢复足够的血容量，并通过改善对α1-激动剂的SVR、血管收缩和血压反应来增强心血管功能，这种作用与内皮糖皮质激素受体部分相关。一项包含 22 项 RCT 和 7297 名感染性休克患者的荟萃分析显示，低剂量皮质类固醇可加速休克的消退（平均差：1.52 天；95% CI：1.71-1.32），缩短有创机械通气的持续时间（平均差：1.38天；95% CI：0.8-1.96）和 ICU 停留时间（平均差：1.34 天；95% CI：0.75；95% CI：0.17-1.34）。然而，低剂量皮质类固醇对短期或长期死亡率没有影响。此外，使用皮质类固醇的发生任何不良事件的风险更高。证据的总体质量为中等。然而，专家们判断，有益效果大于不良效果。因此，SSC 指南建议在持续需要血管加压药治疗的感染性休克患者中使用低剂量全身性皮质类固醇。建议以 200 mg/天的剂量开始静脉内氢化可的松，每 6 小时 50 mg，或在开始后至少 4 小时内持续输注去甲肾上腺素剂量 ≥ 0.25 µg/kg/min 的感染性休克患者，以维持目标MAP。然而，皮质类固醇的最佳剂量、给药时间和持续时间仍不确定。
维生素C/维生素B1
维生素 C（抗坏血酸）具有多效性，包括抗氧化和抗炎作用。它作为去甲肾上腺素和加压素生物合成的辅助因子，增强儿茶酚胺敏感性，并保护微循环。高剂量静脉注射维生素 C 的潜在副作用是草酸盐肾病和 6-磷酸葡萄糖缺乏症患者的溶血。维生素 B1（硫胺素）是能量代谢中必不可少的辅助因子，维生素 B1 缺乏会导致线粒体功能障碍和氧化应激。脓毒症中维生素 C 和维生素 B1 被耗尽。因此，已建议补充维生素 C 和维生素 B1 作为改善感染性休克患者器官功能的疗法。
维生素 C、皮质类固醇和维生素 B1 单独或联合使用是否能改善脓毒症患者的临床结果一直是广泛研究的主题。2017年，单中心回顾性前后研究发现，在接受维生素联合治疗的脓毒症和感染性休克患者中，住院死亡率显著降低（优势比：0.13；95% CI：0.04-0.48），器官功能得到改善，血管加压药治疗持续时间更短与对照患者相比，C、维生素 B1 和氢化可的松。在这项研究之后，发表了 8 项随机对照试验和许多随机对照试验的荟萃分析，但结果相互矛盾。所有的荟萃分析表明，维生素 C、维生素 B1 和氢化可的松的组合对脓毒症和脓毒性休克死亡率没有影响。此外，大多数荟萃分析报告，与对照组相比，接受这些治疗的脓毒症患者器官功能障碍（SOFA 评分）显著降低或血管加压药持续时间更短，或两者兼而有之。然而，在大多数纳入的随机对照试验中，对照组患者接受安慰剂治疗，少数患者接受氢化可的松联合干预。
血管扩张剂
血管扩张剂可在控制微循环中发挥作用，因为血管密度降低和毛细血管停止流动可能是由于血管过度收缩所致。直接在舌下区域局部施用乙酰胆碱，一种内皮依赖性血管扩张剂，通过复张脓毒症患者舌下微循环的毛细血管来恢复微血管血流紊乱。此外，静脉输注硝酸甘油改善了一小部分液体复苏的脓毒性休克患者的舌下微血管流量。然而，这些发现并未得到一项随机对照试验的证实，该试验包括 70 名严重脓毒症和感染性休克患者，作者发现静脉注射硝酸甘油对舌下微循环血流没有影响。这一观察结果可能是由于舌下微循环在基线时受损最小，毛细血管灌注比例正常，没有进一步改善的空间。在复苏 6 小时后出现循环休克和持续组织低灌注且宏观血流动力学稳定的患者中，硝酸甘油输注改善了外周灌注。然而，在一项包括 46 名感染性休克患者的随机试验中，在达到正常的宏观血流动力学目标后，与安慰剂相比，吸入一氧化氮 (40 ppm) 并未改善舌下微循环。前列腺素 I2 (PGI2) 类似物是一种有效的小动脉血管扩张剂，已被用于严重的肢体缺血和冻伤，通过恢复微循环来改善组织灌注。在实验性脓毒症模型中，Iloprost（一种 PGI2 类似物）改善了肾脏灌注和功能。在对 4 名感染性休克患者在优化大循环后持续出现组织灌注不足迹象（皮肤花斑和毛细血管再充盈时间增加）的病例系列研究中，伊洛前列素输注改善了微血管灌注，几乎完全解决了灌注不足迹象，这表明了有希望的发现。然而，目前缺乏临床证据，伊洛前列腺素目前正在一项多中心RCT中进行调查(NCT03788837)。因此，除非有进一步的证据，否则不推荐使用血管扩张剂。这种相对失败的原因之一是这些药物缺乏选择性，它们会扩张未灌注和灌注的血管，导致某些区域的过度灌注。
结论
在需氧量稳定的情况下，尽管 DO2 的变化范围很大，但通过调节 ERO2 的不同机制（包括调节循环和内皮效应）可以维持 VO2。当 DO2 严重受损时，会达到临界 DO2 值，低于该值 VO2 会下降并依赖于 DO2，从而导致组织缺氧。组织缺氧的不同机制是循环的、贫血的和缺氧的，其特征是 DO2 减少但保留了增加 ERO2 的能力。细胞病变性缺氧是组织缺氧的另一种机制，它是由于线粒体呼吸受损，可以在总体 DO2 正常的脓毒症条件下观察到。在炎症情况下，由于血管活性物质的释放，由于血管活性物质的释放，全身代偿性血管收缩和微血管对血管扩张的反应性受损和微血管对血管舒张的反应性受损，导致组织氧摄取改变，并且可能由于无法满足增加的组织需氧量而导致组织缺氧。存在不同的治疗方法来增加 DO2，例如液体疗法、输血和正性肌力药。此外，几乎没有治疗能力来控制组织缺氧的其他决定因素。建议使用血管加压剂、皮质类固醇、维生素 C 和血管扩张剂来改善微循环。然而，这些药物对微循环和临床结果的影响差异很大。
来源：Pathophysiology, mechanisms, and managements of tissue hypoxia，Anaesthesia Critical Care & Pain Medicine，https://doi.org/10.1016/j.accpm.2022.101087.斌哥话重症
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