危重患者的滴定式氧疗，less is more

危重患者的滴定式氧疗

河北衡水哈励逊国际和平医院 重症医学科

李佩佩 译，王金荣 校

重症行者翻译组

氧疗发展是现代医学的重大进步之一。不仅奠定了重症医学专业的基础，而且挽救了许多患者的生命。COVID-19大流行期间，得益于机械通气或非机械通气性氧疗，很多病人得以生存。但在一些氧气供应受限的地区，很多患者本可避免死亡，却因缺氧而死于急性低氧型呼吸衰竭。

然而，氧疗并非完美无瑕。18世纪晚期，动物模型证实高浓度给氧，即长时间吸入高浓度氧气可造成严重肺损伤。20世纪早期研究表明，持续暴露于FIO2≥0.7的环境对机体是有害的，尤其是高浓度给氧且同时存在机械通气诱发的肺损伤时，损害更大。组织内氧过多引起的高氧血症（血液氧含量增加）可能同样有害。一项来自50家重症监护病房36307名重症患者的大规模观察性研究表明，PaO2与住院死亡率存在U型关系。

过去20年，重症医学总结了重要的经验教训，机体从病态调整到正常，很大程度上会造成机体损伤。因此，对于目标性治疗，“less is more”策略可能会减少相关损伤甚至无损伤。同样，氧疗也是许多临床研究的方向，在研究中将病人随机分配到特定PaO2或SpO2或SaO2组。

Oxygen-ICU临床试验（纳入434名成人重症患者）和HyperS2S临床试验（纳入了442名接受机械通气的脓毒症成人患者）均提示，高氧血症和机体高氧可造成潜在损害。虽然这两项研究存在局限性（样本少及意向性分析存在主观偏倚），但均证实高浓度给氧目标或者更高的氧气供给，病死率更高（Oxygen-ICU临床试验：20.2%vs.1.6%；HyperS2S临床试验43%vs.35%）。

另一方面，LOCO2研究（纳入205例机械通气的ARDS患者）提示低浓度给氧目标同样造成机体损害，但28天死亡率无显著差异（34.3% vs. 26.5%）。保守氧疗组中有5例发生肠系膜缺血，但自由氧疗组中无肠系膜缺血发生。同时，与LOCO2研究相比，最近ICU-ROX试验（纳入了965例机械通气成人患者）显示，初始28天内非机械通气时间并无显著性差异；HOT-ICU试验（纳入2928名急性缺氧性呼吸衰竭患者）显示90天死亡率或者不良事件无显著差异。因此，危重患者氧疗的最佳浓度尚不清楚。

同时，氧疗以哪一种生理指标（例如：PaO2，SpO2、SaO2）作为目标参数仍不明确。PaO2虽然在血液和组织高氧血症时很敏感，但需要置入动脉导管频繁监测动脉血气。因此，持续监测SpO2因非侵入性特点被广泛采用，但在严重低氧血症（取决于血红蛋白-氧解离曲线的形状）、组织低灌注或异常血红蛋白血症（例如：碳氧血红蛋白血症或高铁血红蛋白血症）准确性不高。种族差别和低氧血症高风险的黑人采用SpO2作为目标参数，也会影响准确性。

不同危重患者对低氧血症的反应不同，氧疗效果也存在个体差异。例如，高压氧治疗对一氧化碳中毒和皮肤化脓性感染非常重要，但是局部缺血或再灌注损伤（例如：心脏停搏、心肌梗死、中风）给予高PaO2治疗，反而加重病情。

本期JAMA杂志，Gelissen 等报道一项随机临床试验，荷兰4家医院ICU纳入400例全身炎症反应综合征患者，采用不同的氧合目标。一组病人PaO2波动在60-90mmHg(8-12kPa；低于正常组；n=205），另一组PaO2波动在105-135mmHg(14-18kPa；高于正常组，n=195）。提示全身炎症反应综合征的患者，可能从氧疗促进血管收缩和增强抗菌能力方面获益更大。既往研究报道，给氧目标设定在正常范围可避免更低治疗目标对机体造成的损害。为了区分高氧血症和低氧血症的影响，作者采用了一种规范方法给氧，尽可能防止FIO2水平超过0.6。

试验的主要观察指标是SOFARANK，这是一种非呼吸器官衰竭的测量方法，对序贯器官衰竭评估(SOFA)评分的非呼吸器官衰竭成分进行量化，在前14天进行总结。将病人从器官衰竭改善最快组（低分）到病情加重甚至死亡组（高分）排序。根据14天随访发现，低-正常组中位SOFARANK评分为-35，而高-正常组评分为-40（中位差异为10[95% CI，0-21]；P=0.06）。揭示了在14天内，与高-正常PaO2相比，低水平PaO2作为目标并没有显著减少器官功能障碍。

目前试验虽然对理想氧疗目标并没有给出确切答案，却并不影响临床决策。而且这对未来研究方向提供了重要线索。重要的是，研究指出危重症患者滴定氧疗目标仍未明确。该试验的创新性在于开启了重症监护诊治中不同治疗优缺点的讨论。与其它临床试验关于氧疗目标不同的是，研究者采用了SOFARANK评分来反映疾病的严重性和器官衰竭的时间演变，死亡和出院。他们认为这种方法克服了病死率在统计学方面存在统计学差异所需样本量大小的障碍。由于死亡率作为一种以患者为中心并且具有最小评估偏倚节点的特点，因此死亡率在危重症患者临床试验中常常作为主要结局指标。但是，在危重症患者中也具有相当大的异质性，死亡率相关的有临床意义的指标相对较少，这使得对于危重症患者开展常规的随机对照研究变得难度很大，而且花费很高及耗时较长。因此很多研究采用了替代性结局指标。一个好的替代指标不一定需要在暴露和结局之间，但是必须具备容易监测，对治疗反应性好且与病人重要结局强烈相关的特点（例如死亡率或长期功能性结局指标）。

SOFARANK评分有许多局限性。

首先，主要结局指标差异与暴露变化并不一致，也不能直接解释。

其次，在平行随机对照临床研究中，其研究结果是组间差异并不是组内对于干预产生的变化。在最初14天SOFARANK评分相对于基线和总和来说是不断变化的，这同样存在很多问题（例如：SOFA评分的地板和天花板效应，线性假设）。

再者，SOFA评分是否足够敏感监测重症患者不同目标PaO2水平尚不明确（替代指标的治疗反应性）。在COVID-19相关的低氧性呼吸衰竭患者中，SOFA评分效能很差，而且对于年龄变量更差。

第四，作者认为对影响SOFARANK评分组成部分的干预是相同的。相对于基线（例如血小板计数升高）的器官功能衰竭的严重性变化与不同事件，例如死亡，出院相结合的情况，其复杂的结果尚难以解释。

一些正在进行和计划实施的氧疗临床试验可能会提供更多思路。UK-ROX试验将在美国100家ICU中招募16500位患者，比较保守性氧疗和常规氧疗在90天死亡率方面的差异。多因素适应性Mega-ROX临床试验旨在对保守性氧疗的作用提供更确切的依据，拟在40000名患者的死亡率方面检测到1.5%绝对风险差。这些研究所需的巨大样本量强调了Gelissen等试图克服这一难点所采用的替代性结局指标。而SOFARANK评分并不是一个理想的替代指标，临床试验新终点的进一步研究需要为研究者提供可靠的工具，确定不同治疗策略的疗效。同时临床医生在进一步试验确定之前，应该避免给予危重症病人极低或极高的PaO2水平，以避免造成不必要的伤害。

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