丙型肝炎病毒相关血管炎

病例汇报

患者男，57岁，大量吸烟史20年，有丙型病毒性肝炎病史8年，未规范治疗。

2022年4月因"手足末端发紫、疼痛1年半，右手中指破溃1周"入院。

患者于2020年10月底无诱因出现左足第1足趾皮肤发凉，逐渐皮肤变紫，遇冷水出现疼痛。

2021年4月因疼痛明显而就诊外院，完善下肢血管超声：双下肢股总动脉、股前动脉、腘动脉、胫后动脉粥样硬化，下肢血管CT成像（CTA）：右侧胫后动脉重度狭窄。

诊断：下肢动脉粥样硬化，予以中药及降调脂、阿司匹林等治疗后发凉、疼痛好转，但下肢下垂时仍有双足末端皮肤发紫，出院后自行停用所有药物。

2021年11月无诱因出现右手中指末端皮肤发凉，逐渐皮肤变紫，指腹脱皮，遇冷水疼痛。

2022年4月初因疼痛加重就诊外院，诊断考虑"微循环障碍"，予以止痛及中药治疗（具体不详），症状无明显缓解，转诊我科门诊，完善右上肢血管超声未见明显异常，予以盐酸沙格雷酯100 mg 3次/d口服，效果欠佳，1周后右手中指末端出现皮肤破溃，疼痛加重，夜间疼痛明显，影响睡眠，为进一步诊治收住院。

入院查体：

体温36.4 ℃，脉搏70次/min，呼吸21次/min，血压159/79 mmHg。全身浅表淋巴结未触及肿大，右手中指皮温低，末端皮肤发紫，局部皮肤破溃，无渗出，有压痛，余手指末端皮肤颜色发红，皮温正常。双下肢可疑网状青斑，双足末端皮温低，左足第1足趾腹皮肤发紫，双足背动脉未触及。见图1。

实验室检查：

血尿粪常规、凝血功能、心肌酶、肾功能、离子、血糖、血脂均正常；

血沉33 mm/1 h；

CRP正常；

冷球蛋白阴性；

抗乙型肝炎病毒表面抗体阳性（+），抗乙型肝炎病毒核心抗体弱阳性（+）；

丙型肝炎病毒抗体阳性（+）；

丙型肝炎病毒（RNA） 1.3×10⁶ U/ml；

干扰素刺激淋巴细胞增殖实验阳性。

血管彩色多普勒超声：双上肢动脉，深静脉未见异常；双下肢动脉内膜毛糙。

双下肢深静脉未见异常；双侧颈总动脉分叉处软斑形成（斑块附着处血管直径减少小于50%）。

双侧颈内动脉未见明显异常。双侧锁骨下动脉未见异常。双侧椎动脉未见异常。

四肢多普勒彩色多普勒超声：右侧下肢胫后、足背动脉和左侧足背动脉考虑重度狭窄或闭塞；双侧下肢静脉血流正常。

腹部CTA：腹主动脉走行正常，管腔形态良好，腹腔干、肠系膜上及肠系膜下动脉、双肾动脉走行、分布正常，未见明显狭窄及斑块；右侧髂总及髂内动脉管壁混斑，管腔略狭窄。

诊断：丙型肝炎病毒相关性血管炎，慢性丙型病毒性肝炎。

予以索磷布韦维帕他韦片、聚乙二醇干扰素α2b注射液抗病毒治疗，同时予扩血管、止痛等对症治疗。

讨论

此患者主要表现为反复手足末端发紫，伴疼痛，入院前1周右手第3指远端出现指端坏疽，入院完善上肢血管彩色多普勒超声未见明显异常，四肢多普勒未见血栓，抗β₂-糖蛋白1及抗心磷脂抗体阴性，否认既往有血栓病史，抗磷脂综合征诊断依据不足；否认糖尿病病史，空腹血糖正常，故不考虑周围血管病变。

血栓闭塞性脉管炎是一种非动脉粥样硬化性节段性炎性疾病，最常累及上下肢的中、小动静脉，特征为细胞富集的炎性闭塞性血栓，而血管壁相对正常。

该患者有长期吸烟史，但下肢及上肢血管未见明显血栓，血栓闭塞性脉管炎诊断依据不足。

冷球蛋白是一种低温发生沉淀，高于37 ℃时溶解的蛋白质；血液中冷球蛋白浓度增高时，低温条件下冷球蛋白沉淀可导致循环障碍、引发临床症状，称为冷球蛋白血症；大多数冷球蛋白血症患者有丙型肝炎病毒感染^[1]，根据免疫球蛋白组成分为3型（Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型）。

冷球蛋白血症临床表现广泛，类型各异，包括关节痛、紫癜、皮肤溃疡、肾小球肾炎及周围神经病变，需要对根本原因进行评估制定不同的治疗^[2]。

De Aguiar等^[3]关于丙型肝炎病毒相关的冷球蛋白血症研究中表明，48.5%的丙型病毒性肝炎患者中检测到冷球蛋白，其中最常见的是Ⅲ型冷球蛋白血症，丙型肝炎病毒感染是冷球蛋白血症的主要病因是由于病毒慢性刺激，在骨髓或者肝组织中出现B细胞增殖，产生IgM、RF，发生冷球蛋白血症^[4]，冷球蛋白血症性血管炎主要病理生理改变在于免疫复合物沉积于血管及组织内，活化补体，进而导致弥漫性血管炎发生^[5]，当冷球蛋白血症伴有明显的临床损害表现时，方可定义为冷球蛋白血症性血管炎。

患者有丙型病毒性肝炎病史8年，有四肢末端皮温降低、疼痛，遇冷是疼痛加重，近期患者感右手第3指末端发冷、疼痛，皮肤破溃，查丙型肝炎病毒复制活跃，虽无肾脏、周围神经、消化及血液系统病变，冷球蛋白检测结果阴性，根据患者病史及临床表现仍然不能除外丙型肝炎病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎。

Boleto^[6]的研究表明，直接作用抗病毒药已大大改变了冷球蛋白血症的格局和发生率，抗病毒治疗后冷球蛋白血症的持续存在并复发，这与慢性丙型肝炎病毒患者的晚期肝纤维化相关^[7,8]，丙型肝炎病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎治疗目标为根除丙肝病毒、清除潜在的B细胞克隆扩增、清除冷球蛋白，研究表明利妥昔单抗联合抗病毒治疗可显著改善丙型肝炎病毒相关冷球蛋白血症性血管炎的预后^[9]。

患者入院后积极给予干扰素及索磷布韦维帕他韦片抗病毒治疗，同时予以止痛、调节免疫控制血管炎病情，患者右手第3指末端发紫、皮温降低较前好转，疼痛好转。

患有丙型病毒性肝炎的患者，若出现皮肤紫癜、溃烂，关节疼痛，血尿、蛋白尿、血压增高，感觉异常、胃肠道不适等症状，应该警惕丙肝相关性血管炎的发生，积极控制丙型肝炎病毒复制，避免发生丙型肝炎病毒感染相关性血管炎。

相关研究表明持续性丙型肝炎病毒相关性血管炎的存在于晚期肝脏纤维化及丙型肝炎病毒清除相关^[8]，现大部分丙型病毒性肝炎患者可通过药物成功治疗，且不良反应少^[10]，早期积极治疗丙型病毒性肝炎，防止丙型肝炎病毒相关性血管炎的发生。

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