重症治疗中的雾化抗生素
重症治疗中的雾化抗生素
重症医学 重症行者翻译组
南京医科大学附属逸夫医院 陈娇
在吸气气体的驱动下雾化疗法为机械通气患者提供药物颗粒，支气管扩张剂、类固醇、粘液溶解剂、多粘菌素和氨基糖苷类药物是主要药物种类。由于从业者知识的缺乏导致对呼吸机相关肺炎（VAP）患者的雾化、技术和实施策略之间存在普遍差异，气溶胶颗粒作用于呼吸系统的哪个部位也会影响雾化效果。
输送气溶胶颗粒到气管支气管树是容易的
由于靶器官靠近呼吸机回路，所以很容易将气管支气管扩张剂、类固醇和粘液溶解剂向气管支气管树输送。药理学作用是遵循 "on-off "效应的，不管雾化器的位置和雾化器的类型预期的支气管扩张效果都是可以获得的（断续或连续呼吸，图1a-f）。吸气气流湍流促进了支气管的沉积，且不需要修改呼吸机的设置。在高流量鼻导管吸氧过程中，将雾化器放置在加热加湿器的入口处可以进行雾化支气管扩张剂治疗。雾化器中仅有不到常规剂量的5%能够输送到肺里。
治疗呼吸机相关的气管支气管炎（VAT）或囊性纤维化支气管扩张症雾化使用的吸入性抗生素，其原理略有不同。由于雾化多粘菌素和氨基糖苷类药物是浓度依赖性抗生素，其杀菌效果与输送剂量成正比。增加对气管支气管树的雾化输送量可以通过最大限度地提高单次bolus效果来实现（图1c, d）。大多数VAP是由于气管插管气囊周围持续微量吸入被污染的口咽部或胃部内容物而导致支气管定植后而形成的。抗生素雾化可干扰气管支气管细菌微生物群，也可能会影响抗生素耐药性和复发的风险。
输送气溶胶颗粒到受感染的肺实质是很困难的。
雾化抗生素治疗VAP是困难的，因为气溶胶颗粒必须通过复杂的分支气管网络，且其口径不断向肺泡空间缩小（图1的左边部分）。吸气湍流导致的支气管沉积减少了抗生素对受感染肺实质的输送。氨基糖苷和多粘菌素的肺部杀菌效果是浓度依赖性的，因此，限制减少支气管沉积对治疗效果至关重要。气溶胶颗粒的总气体动力学中位数直径应保持低于5 µm以穿透到肺实质内。通过支气管肺泡灌洗术获得的上皮细胞衬液的抗生素浓度在很大程度上高估了肺间质浓度，因为纤维镜的远端被高浓度的支气管所污染，所以应该谨慎阐明此情况。
在连续雾化的呼气阶段，气溶胶颗粒积聚在吸气管中，在下一次吸气时，这个 "bolus"被推进呼吸系统（图1a-d）。优化气溶胶输送可以通过最大限度地提高 "bolus效应 "来实现：使用连续而非呼吸驱动的雾化，并将雾化器置于靠近呼吸机的位置（图1a-d）。限制吸气湍流的方法是通过在较长的吸气时间内提供恒定的吸气流量实现，并通过实施短期镇静以避免患者与呼吸机不协调。优化呼吸机设置的证据仅限于增加气溶胶的输送，对治疗效率的益处报道尚缺乏。
雾化抗生素的临床应用
囊性纤维化支气管扩张症患者和非囊性纤维化支气管扩张症患者都会受到慢性支气管感染的影响，这种感染通常由铜绿假单胞菌引起。雾化吸入环丙沙星和氨基糖苷类药物可显著延迟病情恶化的时间，并改善非囊性纤维化患者的生活质量，由于有可能出现耐药表型所以绝对的微生物根除很少能实现。
多粘菌素和氨基糖苷类药物在危重病人中以非标准化的方式普遍进行雾化治疗，耐碳青霉烯的非发酵性革兰氏阴性杆菌（GNB）是主要治疗目标。由于辅助性雾化抗生素的效果不理想，一份欧洲临床微生物学和传染病学会的立场文件提出不建议在VAP中进行标准化使用。三项随机对照试验（RCTs）证实了这一结论。一项系统综述和荟萃分析报告了作为替代性治疗策略吸入性氨基糖苷类/多粘菌素类药物可使肾脏毒性风险降低。
如何从研究角度解决未满足的临床需求
过去的RCTs中的混杂因素和方法上的不足之处不应重现：由易感型和XDR GNB混合引起的VAP；选择多种抗生素治疗方案而不是单一治疗；选择呼吸驱动而非连续雾化；雾化低剂量氨基糖苷/多粘菌素；以及忽视呼吸机设置的优化。早期VAP应优先纳入，以避免病情进展导致实变限制抗生素的肺部渗透。通过短效丙泊酚镇静剂来避免呼吸机不同步，肌松剂的使用仅限于难治性人机不同步。
雾化输送对吸入气体提供了部分加湿功能，使用干燥的气体输送雾化少于 60分钟不会引起明显的气管支气管损伤。需要对机械通气患者进行进一步研究以阐明不同类型的雾化器和使用或不使用加湿器对肺部沉积的影响和治疗效果。尽管网状雾化器比喷射式雾化器更受欢迎，但雾化器的类型似乎并不影响药代动力学。
在替代性策略下进行RCTs以治疗由XDR GNB引起的VAP是优先事项。在XDR GNB引起的VAP患者中，5天多粘菌素替代雾化方案的有效性应得到解决和阐明。最后，需要评估雾化抗生素对接受体外膜氧合患者的影响。
总之，雾化治疗根据不同的目标遵循不同的给药原则：气管支气管树或肺实质。我们需要认识到，吸气湍流会促进支气管沉积从而限制抗生素向受感染的肺实质输送，优化雾化技术可能是提高治疗效率的先决条件。监管机构对新的抗生素或新的给药方式的批准是遵循非劣效性试验规则的。未来的非劣效性RCTs应该关注由XDR GNB引起的VAP患者，并将吸入式多粘菌素与静脉注射新头孢菌素/β-内酰胺酶抑制剂进行比较。未来的优势RCTs应该包括由XDR GNB引起的VAP患者，并比较短程吸入多粘菌素与全身应用多粘菌素。如其他地方所报道的那样ENAVAP研究网络有助于未来RCTs的智能设计。