钙化防御：一个临床医师忽略的病变
钙化防御：一个临床医师忽略的病变
钙化防御(calciphylaxis)又名钙化性尿毒症性小动脉病变(calcific uremic arteriolopathy, CUA)，是一种少见的以皮肤或皮下脂肪小动脉中膜钙化、内膜增殖、血管腔内血栓形成，导致受累皮肤缺血、坏死及溃疡形成为主要特征的综合征[1,2]。1961年Selye等[3]"杜撰"了钙化防御这一概念，1969年Rees和Coles[4]报道了第1例钙化防御病例，此后有关钙化防御的病例报道与研究逐渐增多。根据发病患者是否患有尿毒症可将其分为尿毒症性钙化防御和非尿毒症性钙化防御[5]。非尿毒症性钙化防御常发生于原发性甲状旁腺功能亢进、恶性肿瘤、自身免疫病、糖尿病、酒精性肝病等[6]，目前研究报道较少，证据有限，且临床表现及治疗方法与尿毒症性钙化防御相似，因此以下主要对尿毒症性钙化防御进行阐述。
一、流行病学
既往普遍认为钙化防御为少见病，可能与临床医师对该病的认识和知晓率低有关[7]。来自于人群为基础的研究发现，当校正年龄与性别后，其年发病率4.5/100万(95% CI 0.1～9.0)[8]，但在行血液透析的患者中，其发病率为4.1%～5.0%[9]。发病率的增加可能与钙化防御逐渐引起临床医生重视、临床上铁剂以及维生素D的应用增加有关[10]。发病年龄在6个月至83岁，平均48岁，女性和白种人发病率较高[9,11]。钙化防御患者预后差，病死率极高，1年病死率为45%～80%，5年生存率约35%[2,10,12]。
二、病理生理学
钙化被认为是钙化防御发生与发展的关键病理生理过程，血管钙化导致血管内皮细胞功能失调[13]。新近研究表明，钙化并不单纯是被动的矿物质化，而与细胞内的活化程序关系密切[14]。体外试验结果显示，当人类平滑肌细胞反复暴露在高磷或尿毒症毒素环境中可以高表达成骨的标志物而促使钙化的发生[15]。高磷血症与尿毒症代谢产物会导致氧化应激，通过释放IL－6、IL－1和TNF等炎性因子导致炎症反应。氧化应激和炎症反应可以降低钙化抑制蛋白如糖蛋白胎球蛋白A、谷氨酸蛋白的局部浓度，降低血管平滑肌细胞成骨分化基因的表达。以上这些病理生理学变化导致血管中膜钙化、血管内膜增生、血管纤维化、血栓形成从而导致组织缺血产生一系列临床变化[16]。
三、危险因素
研究发现，女性较男性易患钙化防御，患病比例约为2～3∶1，白种人的患病率要高于非白种人[10,11,17]。女性、糖尿病和肥胖是钙化防御发生的独立危险因素[16]。
慢性肾脏疾病相关性骨矿盐疾病(chronic kidney disease－mineral bone disease, CKD－MBD)是钙化防御的危险因素[18]。但透析患者CKD－MBD的发生率非常高，钙化防御的发病率相对较低，甚至在患钙化防御的透析患者中有些并没有CKD－MBD[19]，因此CKD－MBD和钙化防御之间的关系还有待于进一步的探讨。此外，血清甲状旁腺激素水平低于100 ng/L被认为是血管钙化的独立危险因素[20]。
高凝状态患者更易患钙化防御。在先天性和获得性易栓症患者，都有合并钙化防御的个案报道[21]；但也有学者持反对意见[22]。虽然有争议，但是评估钙化防御患者血栓发生情况非常重要，对治疗有指导性的意义。
有报道称一些药物和疾病也与钙化防御相关，临床上使用的某些药物如钙剂、钙相关性磷酸盐结合剂、活性维生素D、华法林、糖皮质激素、铁剂、皮下注射胰岛素和肝素[2,8,17,22]；某些疾病如传染性疾病、自身免疫病、酒精性肝炎、恶性肿瘤、低蛋白血症等[6,12,23]。
四、临床表现
钙化防御最常累及的部位是脂肪丰富的地方，如乳房、大腿、腹部、臀部、肩部等。钙化防御不只局限于皮肤和皮下脂肪组织(皮肤钙化防御)，还可累及骨骼肌、肠道、脑、心脏、肺脏、眼和肠系膜等(内脏钙化防御)[24]，但以皮肤受累最常见。皮损的初始表现一般是先出现皮下结节，伴有紫罗兰样的斑点，随着缺血坏死加重，逐渐形成水泡、溃疡或焦痂，严重者发展为坏疽，常常伴有剧烈疼痛；溃疡的类型多变，其特征是比较深、不规则形、星形放射状或者楔形溃疡。溃疡常常合并感染，甚至出现败血症[1,24]。钙化防御又分为近端钙化防御(肘或膝关节以上)与远端钙化防御(肘或膝关节以远)，近端钙化防御预后更差[1,24]。
五、诊断
钙化防御的诊断标准包括临床标准与病理学标准[1,24]，临床标准包括以下3种情况：慢性肾衰竭伴血液透析或肾小球滤过率小于15 ml·min－1·1.73 m－2的患者；存在两个以上的疼痛性溃疡伴紫癜，对于治疗无反应；存在对治疗无反应的疼痛性溃疡，溃疡位于躯干、肢体、阴茎伴紫癜。病理学标准包括皮肤或皮下组织内的中小动脉中膜钙化，内膜纤维增殖，小动脉腔内血栓形成，同时存在受累皮肤的坏死与溃疡。当存在3个临床诊断标准或两个临床标准及病理学标准时可以做出钙化防御的诊断。如果上述3个临床标准不具备，则推荐进行皮肤活检。对于无皮肤溃疡的患者，由于活检可能造成皮肤溃疡、感染、出血、坏死等，因此有学者提出首先可以采用无创的方法。如非侵入性放射学检查：X线平片、骨扫描及循环胎球蛋白水平检查等[12,25,26,27]。其中骨扫描检查能发现软组织的微小钙化，在诊断钙化防御中有很高的价值，其诊断钙化的敏感性达到97%，还可以确定钙化病变的准确范围，可以用于监测患者对于治疗的效果[12,27]。
钙化防御应该与糖尿病性坏疽、华法林诱导的皮肤坏死、硬皮病、蜂窝织炎、冷球蛋白血症、抗心磷脂抗体综合征、坏死性筋膜炎等相鉴别[1,24]，临床上可以通过仔细询问病史，以及行冷球蛋白、抗核抗体、抗心磷脂抗体等不难做出鉴别。
六、预防和治疗
1．预防：
钙化防御治疗困难，预后差，因此预防其发生显得尤为重要。预防措施主要包括血磷水平控制在1.13～1.78 mmol/L(3.5～5.5 mg/dl)，血钙水平在2.10～2.38 mmol/L(8.4～9.5 mg/dl)，甲状旁腺水平在150～300 ng/L，钙磷乘积<50，避免使用钙含量高的透析液或使用低钙透析液，补充维生素D、钙剂和使用华法林时要提高警惕，避免皮下注射的相关损伤，关注营养状态，预防低蛋白血症，控制心血管危险因素[1]。
2．治疗：
由于钙化防御临床少见，迄今为止没有一项RCT研究证明哪一种治疗方案具有确切的疗效，所有的治疗均是回顾性总结或者临床观察性研究。
(1)药物治疗：
目前最有希望的药物是硫代硫酸钠，有学者甚至推荐为治疗钙化防御的一线用药[1]。由于长期暴露于高磷环境中的脂肪细胞可以通过旁分泌形式诱导血管平滑肌细胞钙化，硫代硫酸钠可以通过减少脂肪细胞的瘦素与血管内皮细胞生长因子的分泌，抑制钙化发生[28]；通过溶解沉积在组织的钙使之成为可溶性硫代硫酸钙复合物，从而通过透析排除；另外硫代硫酸钠还有抗氧化、舒张血管的作用，可以减轻疼痛。二膦酸盐可以通过增加血管平滑肌细胞的甲状旁腺激素相关肽的产生，降低碱性磷酸酶的合成，以及通过钠依赖性磷协同转运子抑制磷的转运，从而抑制骨外钙化[29]，二膦酸盐是否真正能有效的治疗钙化防御，尚需要大样本量的RCT研究证实。西那卡塞用于治疗钙化防御患者中的继发性甲状旁腺功能亢进症，有试验证明西那卡塞可明显降低钙化防御的风险，但此研究存在局限性[30]。司维拉姆作为磷结合剂，在慢性肾功能不全应用可使血磷降低甚至恢复正常[31]，当临床上不能应用司维拉姆时，可选用碳酸镧替代[32]。
(2)甲状旁腺切除术：
有研究认为甲状旁腺切除术可以改善伤口情况，减少短期内的病死率，在甲状旁腺激素高的患者行甲状旁腺切除术可以获益[31]。但更多的报道显示在甲状旁腺手术治疗的患者，并没有显著提高患者的生存率[33]，多数学者认为除非严重的甲状旁腺功能亢进需要干预，一般情况下不常规推荐行甲状旁腺切除术[2,24,31,33]。
(3)伤口管理：
伤口管理的目标是减少分泌物，预防和控制感染，促进伤口愈合，防止坏疽发生。在钙化防御的患者中推荐降低抗生素使用的指征[5]。外科清创的目的是清除坏死组织促进伤口的愈合，感染的创面需要外科清创处理，可提高生存率[2]。
(4)疼痛管理：
疼痛是钙化防御患者典型的临床表现，临床处理非常棘手。阿片类止痛药常常被用来控制严重的疼痛，但是吗啡、可待因、氢可酮在透析患者应该避免使用，羟考酮和氢吗啡酮可以用于肾功能不全的患者，但是要密切监测其副作用[34],肾功能不全患者慎用非甾体消炎药。
(5)其他治疗：
高压氧治疗可以减少氧化应激和创面感染的发生，减轻疼痛，还可改善因为神经缺血所导致的皮肤过敏[1,24,31,35]。也有报道用普通肝素成功治愈钙化防御的报道[31,35]。钙化防御的患者常常有营养不良，应该为每位患者制定一个良好的营养方案。必要时可通过肠内或肠外营养来补充[5]。
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新近有学者采用联合用药方案(静脉给予硫代硫酸钠，口服西那卡塞和司维拉姆)治疗5例钙化防御患者，获得较好的效果，但该结论尚需要进一步的证实[36]。此外，多学科协作，包括肾脏内科学、皮肤病学、病理学、伤口及烧伤中心、营养及疼痛管理中心[5,31]在钙化防御的治疗中是非常重要的。在临床上，应该根据患者情况制定个体化的、综合性的、持续的管理方案。但是目前大部分证据来自于回顾性研究、个案报道，需要前瞻性的研究来证明各种干预措施的疗效与安全性。
引用: 高伟, 冉兴无. 钙化防御：一个临床医师忽略的病变 [J] . 中华内科杂志,2017,56 (3): 218-220.
《药物和医疗器械临床试验300问及案例分析》第2版