一文理清脓毒症休克的血管加压药

离床医学 2023-11-22

The following article is from 斌哥话重症 Author Bingo

简介

血管加压药是脓毒性休克患者血流动力学管理的基石。去甲肾上腺素目前推荐作为这些患者的一线血管加压药。除去甲肾上腺素外，还有许多其他具有特定性质和/或优点的强效血管加压药，在激活特定受体后通过不同的途径作用于血管;这些可能对脓毒性休克患者有效。多巴胺不再推荐用于脓毒性休克患者，因为它的使用与较高的心律失常发生率有关，而在死亡率或器官功能障碍方面没有任何益处。肾上腺素目前被认为是二线血管加压药治疗，因为与去甲肾上腺素相比，相关的代谢和心脏不良反应发生率更高。然而，在不能使用去甲肾上腺素或难治性脓毒性休克和心肌功能障碍的患者中，可以考虑使用。由于其对死亡率和肾功能的潜在影响及其去甲肾上腺素的保留作用，在脓毒性休克和持续性动脉低血压患者中，推荐将加压素作为二线血管加压药，而不是去甲肾上腺素剂量增加。然而，血管加压素的两种合成类似物，即特利加压素和斯勒加压素，尚未用于脓毒性休克患者的治疗，因为它们的使用与较高的肢端缺血率相关。最后，血管紧张素 II. 在脓毒性休克患者中似乎也是一种有前途的血管加压药，特别是在最严重的病例和/或需要肾脏替代治疗的急性肾损伤患者中。然而，由于证据有限和对安全性的担忧（由于与其显著的血管加压药活性相关的潜在不良反应而尚不清楚），目前不推荐将血管紧张素II用于脓毒性休克患者。需要进一步的研究来更好地确定这些血管加压药在这些患者治疗中的作用。

书籍广告

介绍

脓毒性休克是入住重症监护病房（ICU）的主要原因之一，并且与高死亡率和发病率相关。它涉及危及生命的器官功能障碍，包括低血容量、血管舒张、心功能不全和微循环障碍。大循环障碍导致氧供和输送之间的不平衡，导致组织灌注不足和细胞缺氧。然而，微循环障碍导致外周氧提取和组织氧合受损。

血管舒张和心脏功能障碍是脓毒性休克的主要特征。因此，早期血管加压药治疗是脓毒性休克患者血流动力学管理的基石，因为仅靠液体复苏不能恢复血管张力和心脏功能。许多可用的血管加压药旨在抵消全身炎症反应综合征的血管舒张作用。其中，有些是通过特异性受体激活（去甲肾上腺素，肾上腺素，血管加压素和血管紧张素II.）发挥血管加压剂活性的天然激素，然而，最近的血管加压药，如塞莱加压素，是天然激素的类似物。

迄今为止，去甲肾上腺素被推荐作为脓毒性休克患者的一线血管加压药治疗。去甲肾上腺素是一种有效的α和β1-肾上腺素能激动剂，对β2受体活性小;因此，它在与其受体结合后诱导平滑肌的胞质钙浓度增加。它通过其α肾上腺素能作用引起动脉和静脉血管收缩来发挥其血管加压活性。因此，它通过增加舒张动脉压来增强冠状动脉血流量。去甲肾上腺素也会增加静脉回流，通过增加平均全身充盈压，从而增加静脉回流压力梯度。它通过β1刺激对两个心室施加积极的正性肌力作用，其程度低于其血管加压药活性; 并通过相对负荷无关的参数，例如左心室整体纵变。值得注意的是，由于继发于动脉压升高的反射，存在有限的β1诱导的去甲肾上腺素心动过速。因此，去甲肾上腺素增加心输出量而不增加心率或心肌耗氧量。它还可以改善脓毒性休克患者的微循环，可能有利于患有微血管血流受损者。

虽然去甲肾上腺素目前被推荐作为脓毒性休克患者的一线血管加压药，有证据表明，在这些患者中，应限制肾上腺素能血管加压药的处方，并应考虑其他血管加压药。首先，由于α1-肾上腺素能受体的下调，严重脓毒性休克患者通常需要非常高剂量的去甲肾上腺素才能达到血流动力学成功。然而，它可能会诱发一些不良反应，例如室性心律失常、出血、肢端缺血和急性肠系膜缺血。特别是，使用高剂量的去甲肾上腺素与更频繁的心房颤动有关，可能诱导氧化应激和损伤心肌细胞，以及内脏循环的可能变化。其次，使用高剂量儿茶酚胺，称为“血管加压药负荷”，与脓毒性休克患者的死亡率直接相关，无论目标平均动脉压（MAP）如何，因为儿茶酚胺诱导的心脏毒性。第三，去甲肾上腺素（但不是血管加压素）可能通过抗炎作用失调免疫应答来改变脓毒症相关的免疫调节，从而导致脓毒症诱导的免疫麻痹伴持续肾上腺素能刺激。结合这些发现，产生了“脱技术氨酸化”的概念，这涉及限制在脓毒性休克患者中使用肾上腺素能血管加压药，并倾向于其他非肾上腺素能血管加压药。因此，许多其他具有特定性质和/或优点的药物在激活特定受体后通过不同的途径作用于血管，可能是脓毒性休克患者感兴趣的有效血管加压药。特别是，这些其他的血管加压药可能对难治性休克的病人有意义，难治性休克最近被定义为 "一种状态，在这种状态下，血管活性疗法的升级不能恢复足够的组织灌注，可以通过在没有低血容量的情况下持续的动脉低血压和低灌注来识别，而病人接受的去甲肾上腺素超过0.25微µg/kg/min。"

该综述讨论了关于不同可用血管加压药及其在脓毒性休克患者治疗中各自适应症的现有知识。表1总结了脓毒性休克患者血管加压药关键随机试验的主要发现，图1总结了脓毒性休克患者血管加压药治疗的建议。

书籍广告

多巴胺

多巴胺是去甲肾上腺素和肾上腺素的直接生理前体，具有剂量依赖性生理作用。在低剂量（<5μg/kg/min）下，多巴胺通过激活位于脑、冠状动脉、肾脏和肠系膜血管中的D1受体诱导血管舒张，对动脉压没有影响。在中间剂量（5-10μg/ kg / min）下，它通过激活β1-肾上腺素能受体来发挥变时性和正性肌力作用。在高剂量（10-20μg/ kg / min）下，它通过激活α肾上腺素能受体，显示出类似于去甲肾上腺素的血管加压剂活性。

多巴胺的作用存在相当大的个体间差异，因为输注速率与血浆水平之间存在不可预测的关系。在多中心随机SOAP II.研究中，在1679名休克患者中将多巴胺与去甲肾上腺素进行比较;该队列中60%的患者患有脓毒性休克。脓毒性休克患者的 28 天或其他（ICU、医院以及 6 个月和 12 个月）死亡率无差异。接受多巴胺的患者在前24小时内尿量较高，但在随机化后长达36小时内心率也较高;然而，在不需要器官支持的天数没有差异。值得注意的是，多巴胺的使用与心律失常的发生率高出两倍有关，最常见的是心房颤动。由于这些原因，不再推荐多巴胺用于脓毒性休克患者。

肾上腺素

肾上腺素是第一个被鉴定出的肾上腺髓质肾上腺素能激素;它是β1和β2受体的有效激动剂。肾上腺素通过其α肾上腺素能作用发挥其血管加压活性（具有显著的动脉和静脉血管收缩）;其积极的正性肌力和变时作用，比去甲肾上腺素更明显，由β1刺激介导。

在脓毒性休克患者中，肾上腺素与去甲肾上腺素（CAT研究）、去甲肾上腺素和多巴胺（CATS研究）、和血管加压素进行了比较。虽然使用肾上腺素从未与死亡率降低有关，但肾上腺素缩短血流动力学成功的时间，或更快地从血管加压药上撤下来，而它与更频繁的乳酸中毒和心律失常有关，导致13%的患者停用。肾上腺素诱导的乳酸酸中毒是众所周知的代谢效应，是位于骨骼肌细胞表面的β2-肾上腺素受体的激活。这种β2活性刺激骨骼肌Na/K-ATP酶，加速有氧糖酵解，从而增加丙酮酸的产生，进而增加细胞内的乳酸。在这种情况下，值得注意的是，肾上腺素引起的乳酸中毒是一个生理过程，并不反映休克的严重程度。

虽然肾上腺素的使用没有增加缺血性不良反应或急性肠系膜缺血的发生率，实验的和人体研究提示肾上腺素可能损害内脏循环。由于与去甲肾上腺素相比，代谢和心脏不良反应的发生率较高，并且对微循环具有潜在的有害影响。肾上腺素目前被认为是脓毒性休克患者的二线血管加压药。在没有去甲肾上腺素的地区或去甲肾上腺素相当昂贵的发展中国家（肾上腺素较便宜，疗效相当），难治性脓毒性休克和心肌功能障碍患者，可以考虑使用。

书籍广告

加压素及其类似物

血管加压素及其合成类似物（塞莱加压素和特利加压素）是非肾上腺素能血管加压药，其活性取决于它们与三种不同受体的结合，所有这些受体都对血浆渗透压、血容量和动脉压敏感。这些包括（1）V1a受体，位于血管光滑的肌肉细胞上，诱导血管收缩;(2)V1b受体，多位于垂体前叶和胰腺，诱导促肾上腺皮质激素轴刺激和胰岛素分泌;(3)V2受体，位于肾小管细胞上，诱导水通道蛋白2募集并导致水重吸收。

虽然加压素对不同受体具有相似亲和力的多效性作用，但其类似物显示出血管选择性。塞莱加压素是V1a受体的选择性激动剂，它具有显著的血管加压药活性，可减弱脓毒症诱导的血管扩张，血管渗漏和组织水肿。特利加压素主要是一种V1a受体激动剂，但也与V1b和V2受体结合。因此，与血管加压素相比，塞莱加压素和特利加压素理论上具有较少的V2受体激活相关的肾脏和内皮毒性。

抗利尿激素

加压素是一种九氨基酸肽，由下丘脑产生并储存在垂体后叶。它因血浆渗透压升高（由下丘脑渗透感受器检测到）和/或血容量或血压降低（由颈动脉窦、左心房和肺动脉中的压力感受器检测到）而释放。虽然其血管加压药活性在健康受试者中相当低，血管加压素在脓毒性休克患者中表现出更强效的血管加压药活性。除了其血管加压药活性外，它还通过低剂量的V1受体激活降低肺动脉压力，并通过诱导传出性血管收缩来改善肾功能，这导致理论上肾小球肾灌注压增加，从而增加肾小球滤过，如利尿和肌酐清除率增加所证明的那样。最后，血管加压素可能与类固醇相互作用。虽然血管加压素刺激促肾上腺皮质激素轴，导致肾上腺糖皮质激素的产生，类固醇可能使组织对脓毒症实验模型中前者的血管加压药活性敏感。然而，血管加压素和皮质类固醇在脓毒性休克患者中的潜在相互作用仍有待澄清。尽管与去甲肾上腺素相比，血管加压素在肠系膜、冠状动脉和脑循环中诱导的血管收缩似乎更少，它以剂量依赖性方式诱导皮肤血管收缩。

血管加压素在脓毒性休克的早期阶段释放，导致血液水平达到峰值。在脓毒症的后期阶段，在三分之一的脓毒性休克患者中可观察到反常的血管加压素不足，这表明它可能是一种有趣的血管加压药。这种血管加压素不足可解释为：（1）垂体血管加压素储备耗尽，（2）自主神经功能障碍伴有压力反射袢和渗透调节功能障碍，和/或（3）自主神经中枢神经元凋亡增加。在脓毒性休克患者中进行的几项试点临床研究发现，血管加压素给药的潜在有益血流动力学效应，与去甲肾上腺素的节用和保护作用有关。在 VASST 研究中，即迄今为止最大的加压素随机临床试验，在 778 例脓毒性休克患者中将血管加压素与去甲肾上腺素进行比较。两组在28天和90天死亡率和器官衰竭发生率方面没有差异。然而，接受加压素的不太严重的病例往往具有较低的28天死亡率;值得注意的是，休克严重程度与死亡率之间的相互作用试验并未证实这一发现。VASST研究的事后分析显示，根据脓毒症-3，加压素给药降低了被认为不太严重的病例的死亡率。研究结果还表明，血管加压素给药对有发生急性肾损伤风险的脓毒性休克患者的肾功能具有保护作用，肾功能恶化较少，需要肾脏替代治疗的患者比例较低。最后，分析还表明，加压素给药降低了接受加压素和氢化可的松组合的患者的死亡率。然而，VANISH研究是在409名脓毒性休克患者（休克发作的前6小时内）进行的一项析因，双盲，随机临床试验，显示血管加压素与氢化可的松之间没有相互作用;加压素给药既不降低无肾衰竭天数，也不降低死亡率。最近一项包括>1400脓毒性休克患者的荟萃分析证实，加压素给药与死亡率降低无关，但往往与较少使用肾脏替代疗法有关。

尽管在 VASST 和 VANISH 研究中，加压素对去甲肾上腺素缺乏优越性，但必须指出的是，血管加压素给药通过减少去甲肾上腺素剂量而具有去甲肾上腺素的节用作用。血管加压素组和去甲肾上腺素组的严重不良反应发生率相似。最近的荟萃分析显示，脓毒性休克患者使用血管加压素与手指缺血和腹泻的增加有关，但心律失常较少。

在临床使用加压素

在接受去甲肾上腺素并有持续性动脉低血压的脓毒性休克患者中，目前建议使用血管加压素作为二线血管加压药治疗，而不是增加去甲肾上腺素剂量。加压素的阈值尚不清楚，但去甲肾上腺素剂量为0.25-0.50μg/kg/min可能足以启动血管加压素。与其他血管加压药不同，加压素的剂量不根据临床反应进行滴定;建议固定剂量为0.03单位/分钟，尽管在临床试验中，加压素的剂量高达 0.06 单位/min。鉴于加压素缺血的潜在风险较高，对于不稳定冠脉综合征、已知肠系膜缺血、雷诺现象、系统性硬化症或其他血管痉挛性疾病患者，不应使用或谨慎使用该血管加压药。关于血管加压素的撤药，有人提出，在同时接受去甲肾上腺素和血管加压素治疗的脓毒性休克患者中，首先从血管加压素撤机可能与动脉低血压的发生率较高有关，对死亡率或ICU住院时间没有影响。

书籍广告

特利加压素

特利加压素是血管加压素的合成类似物，具有更高的血管选择性，是一种前体药物，通过内皮肽酶转化为加压素。因此，特利加压素的半衰期比加压素长。只有少数研究评估了与去甲肾上腺素相比，它对脓毒性休克患者的影响。特利加压素可单独评估或与其他血管加压药联合使用，具有不同剂量和患者特征。

比较特利加压素和去甲肾上腺素作为一线血管加压药治疗脓毒性休克的最大多中心随机对照试验包括526例患者;它因徒劳而停止。在第一周的28天死亡率、无血管加压药天数或序贯（脓毒症相关）器官衰竭评估（SOFA）评分的变化方面没有差异。然而，据报道，在接受特利加压素的患者中，严重不良反应的发生率更高，包括手指缺血（但不是急性肠系膜缺血）和腹泻。然而，最近的荟萃分析尚未发现特利加压素的使用与更多的不良反应相关。

塞莱加压素

塞莱加压素是最近开发的血管加压素和纯V1a激动剂的合成类似物。在脓毒症的实验模型中，使用硒加压素可减少内皮屏障功能障碍、血管扩张、毛细血管渗漏、肺水肿和促炎细胞因子释放。

只有两项主要研究评估了斯勒加压素对脓毒性休克患者的影响。第一项是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，包括53名脓毒性休克早期阶段的患者，结果显示，与安慰剂相比，塞莱加压素允许更快速地从去甲肾上腺素撤药，同时保持足够的MAP，改善体液平衡，缩短机械通气的持续时间。第二个是SEPSIS-ACT研究，这是一项适应性2b/3期随机临床试验，在包括828名患者后因徒劳而停止。使用塞来加压素既不与 30 天内无呼吸机和无血管加压药天数的增加有关，也与任何关键的次要终点（90 天死亡率、无肾脏替代治疗天数和无 ICU 天数）相关。然而，接受塞莱加压素的患者具有较高的MAP水平，较低的去甲肾上腺素需求，较少的心血管功能障碍，较高的尿量和较低的体液平衡，而没有较高的不良反应发生率。迄今为止，特利加压素和塞莱加压素在脓毒性休克患者的治疗中不起作用。

书籍广告

血管紧张素 II

血管紧张素II.是一种活性八肽，由血管紧张素转换酶切割血管紧张素I衍生而来，该酶在肺部分泌。血管紧张素转换酶来自血液循环中血管紧张素原的裂解，后者由肾素在肝脏中合成，肾素是在肾脏中合成的蛋白酶。血管紧张素II.的所有作用主要通过其与血管，肾脏，大脑和心脏中的1型受体（属于G蛋白偶联受体超家族）的结合介导。除了其经典的心血管效应（调节动脉压，调节醛固酮合成和血管加压素释放，调节水和盐平衡）外，血管紧张素II.还可能发挥参与肿瘤学和移植途径的炎症，增殖和促纤维化作用。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统在脓毒性休克中的应用

肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的激活，导致血管紧张素II.和醛固酮的合成，是触发恢复脓毒性休克患者动脉压的主要生理和适应性机制之一。血管紧张素II.通过静脉和动脉收缩发挥血管加压药活性，并调节局部血流量，特别是在肾脏中。然而，脓毒性休克患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活可能是有害的。事实上，过量的血管紧张素II.合成可导致明显的血管收缩，急性肠系膜缺血和微血管血栓形成的风险增加，特别是在血管（吸烟者和老年患者等）和线粒体功能受损的患者中。[这可导致氧化应激和内皮损伤。

实验研究表明，在脓毒症病例中，血管紧张素II.受体对血管紧张素II.刺激的下调或敏感性较低。在脓毒性休克患者中也观察到血管紧张素II.血浆水平的相对降低，由于血管紧张素转换酶缺乏与脓毒症诱导的内皮损伤有关。最后，脓毒性休克患者最近被证明血浆二肽基肽酶 3 （DPP3）水平升高。DPP3是一种无处不在的半衰期较短的胞质酶，在许多组织中表达，包括红细胞，白细胞，肺，心脏，肾脏，肠，骨骼肌，皮肤，脑，肝脾;参与血管紧张素II.的裂解和各种其他心血管和内啡肽介质的降解。因此，DDP3直接导致在脓毒性休克患者中观察到的血管紧张素II.血浆水平的降低。有趣的是，在脓毒性休克患者中，ICU入院时高水平的循环DPP3与更高的28天死亡率以及对器官支持和血管加压药的更大需求有关;相反，在ICU住院期间血浆DPP3水平的降低与更好的结局有关。在这种情况下，已经发现通过其特异性抗体抑制循环DPP3以恢复小鼠模型中脓毒症诱导的心功能障碍。需要进一步的研究来证实这些有希望的人类实验结果。

总体而言，这些发现表明，对血管紧张素II.刺激的敏感性降低和血管紧张素II.血浆水平的相对降低可能导致难治性脓毒性休克，伴有多器官衰竭和/或死亡。

血管紧张素II.在脓毒症中的应用

某些实验和人类研究已经表明，血管紧张素II.给药会增加动脉压，特别是在对高剂量去甲肾上腺素无反应的难治性脓毒性休克患者中。他们还指出，以2至10 ng / kg / min的剂量施用血管紧张素II.甚至具有儿茶酚胺节用作用而没有显著的肾脏不良反应，尽管其对肾血管系统的显着血管加压活性与去甲肾上腺素不同。2017年，多中心随机双盲安慰剂对照ATHOS-3研究比较了321例患者血管紧张素II.与安慰剂对MAP的影响;这些患者有高输出儿茶酚胺耐药血管舒张，尽管进行了充分的液体复苏并给予大剂量去甲肾上腺素至少6小时，最长48小时。与安慰剂相比，血管紧张素II.允许实现预定的MAP靶点，同时减少儿茶酚胺剂量，而不会降低7天和28天的死亡率。对ATHOS-3研究的事后分析表明，从血管紧张素II.给药中受益最大的患者具有以下特征：（1）受影响最严重，并且具有相对血管紧张素II.缺乏症，（2）基线时血清肾素浓度显著升高，（3）有急性肾损伤，需要肾脏替代治疗。在最后一组患者中，血管紧张素II.给药与动脉低血压的更好矫正，肾功能的更快恢复和较低的28天死亡率相关。

尽管有这些令人鼓舞的结果，但目前不推荐将血管紧张素 II. 用于脓毒性休克患者，由于其安全性尚不清楚，也因为其显著的血管加压药活性相关的潜在不良反应。然而，在ATHOS-3研究中，血管紧张素II.组和安慰剂组的不良反应发生率相似。这包括严重的不良反应，如缺血事件（手指，肠道和心肌）和心律失常。一项包括 1124 项研究和 31，281 名患者的系统评价得出结论，血管紧张素 II. 诱导的不良反应并不常见，最常见的不良反应是短暂性头痛、异常胸部感觉和停药后的直立症状。只有两例死亡与血管紧张素II.给药有因果关系;这些都没有发生在血管舒张性休克患者中。必须强调的是，在这项系统评价中，只有13项研究纳入了血管舒张性休克患者。这使得这些结果的外部有效性在危重患者的情况下，更具体地说，在脓毒性休克患者中是值得怀疑的。最近对 ATHOS-3 研究进行的敏感性分析显示，在开始治疗后的 30 分钟内，48% 的患者血管紧张素 II. 剂量可从 20 ng/kg/min 降至 ≤5 ng/kg/min。与接受较高剂量血管紧张素II.的患者相比，这些患者的MAP反应更好，28天死亡率更低，并且不良反应不那么严重。这表明低剂量血管紧张素II.在脓毒性休克患者中可能是有效和安全的。

因此，血管紧张素 II. 在脓毒性休克患者中似乎是一种有希望且相对安全的血管加压药，特别是在最严重的病例和/或需要肾脏替代治疗的急性肾损伤患者中。然而，需要确定预计从血管紧张素II.给药中获益最大的脓毒性休克患者;血管紧张素II.的最佳剂量也有待确定。

书籍广告

亚甲蓝

亚甲蓝通过抑制鸟苷酸环化酶来抑制一氧化氮诱导的平滑肌松弛。迄今为止，只有两项小型随机试验评估了亚甲蓝对脓毒性休克患者的影响。在这两项试验中，亚甲蓝给药与生理盐水相比增加了MAP，对死亡率没有影响;它还具有血管加压药保留作用。亚甲蓝的使用与显著的不良反应无关，最常见的是皮肤和尿液的蓝色变色。因此，它可能是难治性脓毒性休克患者的强效血管加压药，具有有趣的儿茶酚胺节用作用。然而，由于证据有限，其使用目前仍存在争议。

结论

去甲肾上腺素目前被推荐作为脓毒性休克患者的一线血管加压药。根据目前的证据，肾上腺素、血管加压素和血管紧张素 II. 仅可考虑作为难治性脓毒性休克患者的二线血管加压药治疗。需要进一步的研究来证实它们的潜在效用。开发激活其他受体和细胞内通路的新一代血管加压药，和/或基于特定生物标志物的血管加压药治疗的个性化，可以帮助改善脓毒性休克患者的管理，并避免将来与血管加压药相关的不良反应。

来源：Jozwiak. Alternatives to norepinephrine in septic shock: Which agents and when? J Intensive Med 2022;2(4):223-232

检验与临床的沟通：生化案例分析139例

物理医学与康复临床诊断：病例解析

轻松神经系统检查（第6版）

肺部CT精解国内首个临床分子诊断案例著作：《临床分子诊断应用案例》

综合模拟医学：医学教育中的掌握性学习

经自然腔道取标本手术学（第4版）