消化道穿孔所致复杂腹腔感染的ICU诊治研究进展
消化道穿孔所致复杂腹腔感染的ICU诊治研究进展
复杂腹腔内感染(complicated intra-abdominal infection， cIAI) 是临床中常见的一种疾病， 2010年美国外科感染学会与美国感染病学会定义cIAI为原发感染灶突破空腔脏器，感染侵及无菌的腹腔，形成腹膜炎或腹腔脓肿的一种疾病。临床上大多数腹腔感染属于cIAI，病死率较高，可达9.2%。cIAI是导致重症监护室(intensive care unit， ICU) 感染相关死亡的第二大原因。引起cIAI原因多样，包括阑尾炎、胆囊炎、腹腔术后、消化道穿孔、盆腔炎和憩室炎等，其中消化道穿孔是较为常见原因，约占33.2%，病死率可达30%~50%。消化道穿孔若合并cIAI，则病情危重，可发展为脓毒症、感染性休克，甚至引起多器官功能障碍，患者预后较差，应受到重症医学科医生重视。消化道路径长，由近端到远端包括胃、十二指肠、空肠、回肠、阑尾、结肠和直肠等。消化道不同部位的微环境决定了其定植微生物的程度和类型上的差异。从消化道近端到远端微生物数量增多，菌群组成变化很大。因此，cIAI多为多种病原菌引起的混合感染，鉴于胃肠道菌群是其主要微生物来源，不同部位穿孔引起的cIAI的菌群有所不同。本文主要对不同部位消化道穿孔的临床特点、病原微生物分布特点、所致cIAI菌群特征及ICU治疗研究进展做一综述，旨在为临床优化cIAI治疗提供帮助。
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消化性溃疡是胃十二指肠穿孔最常见原因，穿孔部位主要位于胃体部、胃窦部和十二指肠球部。胃和十二指肠内含有酸性胃液或胆汁和胰液，会因快速的化学性腹膜炎而出现突发性剧烈上腹痛，可在几小时后减轻，需紧急手术。若手术时间延迟，则病死率增加。炎症状较轻或不存在(如内漏)，发生于特殊人群(如老年人、儿童、免疫功能低下、意识水平降低等患者)时，其临床病史和体征可呈非特异性，造成诊当腹膜断滞后。未经治疗或穿孔后期，细菌会进入腹腔引起腹膜炎，甚至进展为cIAI，脓毒症和感染性休克也很常见，所致cIAI的病死率为3%~28%。正常情况下，胃十二指肠细菌含量较低，主要为革兰阳性球菌、需氧和兼性革兰阴性杆菌和酵母菌定植，厌氧菌则较少。Ruiter等行消化道穿孔患者腹水微生物培养分析发现，胃十二指肠穿孔革兰阳性球菌占比38.5%，其次是革兰阴性菌(20.5%)和厌氧菌(15.4%)。革兰阳性球菌中以肠球菌和链球菌为主，革兰阴性菌中以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为主，其次是铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，厌氧菌中以拟杆菌属为主。革兰阳性菌通过荚膜多糖、外毒素、胞外酶、黏附素等毒力因子发挥重要作用。革兰阴性菌则主要通过内毒素、黏附素和免疫调节分子等毒力因子，以外膜囊泡(outer membrane vesicles， OMVs) 传递并发挥作用。两者间还可通过群体感应机制，延迟产生组织破坏的毒力因子，促进感染。同时，研究表明，真菌感染发生率在胃十二指肠穿孔中最高，这与部分真菌(念珠菌属为主)能耐受胃液低pH环境或此节段有氧环境利真菌生长更易定植有关。
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小肠穿孔发生率较低，可分为创伤性穿孔(如腹部外伤和食人异物)和非创伤性穿孔(如克罗恩病、缺血性肠病、肠梗阻和伤寒等) 两大类；创伤性穿孔较非创伤性穿孔更为常见。小肠内容物进人腹腔内可引起突发性急性腹痛，随后小肠内细菌进入腹腔内进一步繁殖，形成细菌性弥漫性腹膜炎，出现全腹痛并伴板状腹。小肠钝性创伤穿孔和非创伤性穿孔由于不具有特异性临床特征以及合并多种并发症等，是早期诊断延误的主要原因。消化道穿孔时，机体应激反应差，肠黏膜/免疫屏障被破坏，健康状态下致病率低的肠球菌会出现较大感染几率。细菌持续进入腹腔，会导致腹腔巨噬细胞、中性粒细胞和补体聚集等防御机制耗竭，炎症负荷延长，加重感染。小肠穿孔病死率较高，可达20%~38%。早期诊断和手术治疗可降低其发病率和病死率。小肠内细菌数量较胃十二指肠多，从空肠到回肠末端，革兰阴性杆菌比例和数量增加，厌氧菌也有所增加。回肠末端，革兰阴性杆菌已成为主要细菌。革兰阴性菌以肠杆菌为主(48.9%)，革兰阳性菌以肠球菌为主(44.7%)。Ruiter等7研究结果证实，小肠穿孔腹膜培养革兰阴性菌占46.3%，革兰阳性菌占43.9%，厌氧菌占41.5%。而小肠穿孔真菌感染发生率较低，这与小肠内细菌与真菌的相互作用、弱碱性生物环境下真菌不易定植等有关。
急性阑尾炎是最常见的腹部外科急症，病死率较低。阑尾穿孔常由梗阻引起粪便滞留于阑尾腔内，细菌增殖，产生毒素和气体，肠腔内压增高致肠壁损伤所致，若不及时治疗会出现危及生命的并发症，包括腹内感染、脓毒症、腹膜内脓肿和门静脉炎等，严重情况下仍会危及生命。儿童、孕妇或老年患者，由于对疼痛不敏感或描述不清晰，会导致诊断困难。
研究表明，阑尾穿孔腹腔感染以革兰阴性杆菌最常见，其次是厌氧菌和革兰阳性球菌。Boueil等回顾性研究发现，穿孔性阑尾炎患者腹膜液培养中，大肠杆菌(81%)、米氏链球菌(12%)和铜绿假单胞菌(12%)居前三位。大肠杆菌可通过根瘤菌Ⅲ型分泌系统(type secretion system,T3SS)对炎症信号通路发挥抑制作用，感染机体并逃避宿主免疫反应。然而，阑尾穿孔后的真菌检出频率却很低。一方面，阑尾的弱碱性环境不利于真菌定植，更重要的是，阑尾感染时细菌呈多样性，它们通过多种机制抑制真菌生长。包括铜绿假单胞菌直接杀灭的物理作用；产生可溶性因子(大肠杆菌)、激活肠道细胞缺氧诱导因子-1α(HIF-1α) 增加抗菌肽LL-37(肠拟杆菌)等代谢产物的化学作用；减少白色念珠菌生物膜形成等。
结直肠穿孔是危急生命的急腹症，经急诊手术治疗后仍有高达20%~45%的病死率。结直肠穿孔以乙状结肠为最多(57.2%)，升结肠(17.1%)次之，然后是降结肠(13.2%)和直肠(6.6%)，横结肠穿孔最少(5.9%)，最常见原因为憩室炎。患者可能无立即穿孔所致疼痛，腹膜炎时已处于较晚期。也可因穿孔较小或部位隐蔽、原发病疼痛掩盖穿孔所致症状、老年对腹膜炎症状的敏感性较低等因素引起诊断治疗延迟。
结直肠微生物数量最多，以厌氧菌、链球菌和肠球菌占主导地位。金黄色葡萄球菌偶见，但在cIAI中金黄色葡萄球菌为极常见致病菌。Jang等研究显示，结肠穿孔的腹膜微生物培养中，肠球菌占39.4%，大肠杆菌占19.1%，铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌分别占8.5%和4.3%。而Ruiter等研究发现，结直肠穿孔患者腹水培养物中，革(50.0%)和厌氧菌(49.0%)。由于结直肠细菌数量远超小肠和阑尾，与真菌相互作用更强，真菌定植更加困难。上述两项研究也一致认为，相比小肠和胃十二指肠而言，结直肠穿孔培养检出真菌比例较小。此外，研究还证实，由于结直肠的低氧环境、真菌与厌氧菌间的相互作用，真菌无法在模拟远端肠道环境下生长。
消化道穿孔常因各种原因导致诊治延迟，就诊时已发展为cIAI，甚至出现脓毒症或感染性休克，尤其是结直肠穿孔。不同部位穿孔时，菌群特点也有所不同，并通过不同的作用机制促进感染。胃十二指肠穿孔时，革兰阳性球菌最常被检出，多为肠球菌，厌氧菌则较少；从空肠到回肠，细菌数量逐渐增加，革兰阴性杆菌和厌氧菌比例增多，到回肠末端，主要以肠杆菌为主；结直肠穿孔时，除大肠杆菌和肠球菌，厌氧菌也常被检出，多为拟杆菌属。真菌在胃十二指肠穿孔中检出率最高，多为白色念珠菌，而在小肠、阑尾、结直肠穿孔中很少检出。
临床上诊断cIAI主要基于病史和临床表现，腹痛(95%)和腹肌强直(56%)等局部腹膜炎征象为
典型表现。临床体征对ICU内cIAI的诊断价值缺乏广泛研究，其在阑尾炎穿孔所致cIAI中有很大价值。临床上，多种原因导致消化道穿孔治疗延迟，就诊时已出现多种并发症或发展为cIAI。研究表明，有14%的cIAI患者以脓毒症或感染性休克直接入住ICU，造成医生对其他非腹腔潜在感染源的关注度增加，造成ICU诊断cIAI流程更为复杂。
消化道穿孔所致cIAI临床表现可呈非特异性，影像学检查在明确诊断中扮演重要角色。①X线腹部平片：最主要的直接影像学标志为腹部游离气体，穿孔部位、检查体位不同使其于腹腔内方式分布存在差异，合并其他损伤(如肺部、纵膈和泌尿道损伤等) 较多，假阳性也较高。而ICU患者可存在多处损伤或多个感染灶，该方法有一定局限性。②CT是评估消化道穿孔最有价值的成像技术，可显示极少量气体。游离气体是最主要的CT直接征象，根据穿孔部位不同存在差异。胃十二指肠穿孔游离气体较多，主要集中于膈下肝周、胃周或右肾旁间隙(十二指肠球后穿孔)；小肠穿孔游离气体则较少(检出率约50%)，主要分布于肝周、肠系膜和腹膜褶皱之间；阑尾穿孔时，游离气体很少，1~2mL，主要位于阑尾周围；结直肠穿孔时，则与穿孔部位相关，位于盆腔、肠系膜间隙和腹膜后间隙等。③超声可为气腹紧急情况下的首选，诊断敏感度、特异度(68%~96%)受操作者经验影响较大，定位穿孔较困难(除阑尾炎穿孔外)。④核磁共振：无电离辐射，适用于儿童和孕妇。但ICU的患者监护、生命支持设备中有金属组分，使该检查有一定难度。
实验室检查、病原微生物培养等在ICU的cIAI诊断中也具重要意义。C反应蛋白和降钙素原(pro calcitonin， PCT) 有助于证实或排除cIAI诊断。PCT对细菌感染辅助诊断特异度较高，有助于在微生物学证据前对ICU危重患者启动早期经验性抗菌治疗并动态监测。尽早完成腹腔穿刺标本、术中标本(腹膜、腹腔积液)、血液病原微生物涂片/培养，可对cIAI的诊断或严重程度评估提供有力依据。
ICU对于cIAI患者的治疗，主要包括器官支持与维护、外科原发病治疗和抗菌治疗等三个主要方面。ICU器官支持与维护是救治消化道穿孔所致cIAI的重要环节，将为外科原发病治疗创造条件。cIAI患者常发生多器官功能障碍，以液体复苏为基础的治疗是纠正组织灌注不足的重要手段。《全球视角下的腹腔内感染管理：2017年世界急诊外科学会(WSES) 腹腔内感染管理指南》强调个体化液体复苏策略。常规运用外科手段控制感染源是治疗消化道穿孔所致cIAI的独特之处，包括感染引流、感染组织清创、防止进一步污染并恢复肠道正常解剖生理的确定性措施，这是防止腹腔内病原微生物进一步播散，支撑后续抗菌治疗，彻底消除cIAI
残余病原菌的最根本手段。《成人和儿童复杂腹腔内感染的诊断和处理：美国外科感染学会和传染病学会指南》、《外科感染学会修订的腹腔内感染管理指南》等强调早期手术干预和制定具体感染源控制方案。术后引流是cIAI处理措施的重要环节，有利于观察腹腔内活动性出血和吻合口瘘等，也有助于对引流液进行实验室检查和微生物培养。
由于消化道穿孔部位差异，其所致cIAI的抗感染策略的制定具有特殊性，尤其是早期经验性抗感染环节。首先，消化道细菌分布的解剖节段性差异应作为一个参考因素。胃和十二指肠穿孔，革兰阳、革兰阴性菌中以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为主。小肠穿孔，革兰阴性杆菌(以肠杆菌为主)检出率最高，越接近回肠末端占比越高；但以肠球菌为代表的革兰阳性菌占比也可达43.9%~44.7%。阑尾穿孔，则革兰阴性菌(大肠杆菌)最常见。而结直肠穿孔，菌群多样，肠球菌、肠杆菌为最主要病原微生物，但金黄色葡萄球菌也可成为常见致病菌。因此，对消化道穿孔所致重度cIAI，推荐首选哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南/西司他丁、美罗培南+甲硝唑(阑尾、结直肠穿孔加用替考拉宁) 。其次，多重耐药菌(multiple drug resistant， MDR) 增长给经验性抗感染带来巨大挑战。腹腔大肠杆菌的超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamases， ESBL) 分离率从9%上升至21%(2002~2010年)；亚太地区产ESBL大肠杆菌和肺炎克雷伯菌分离率分别高达40.4%与25.7% 。ESBL增加使碳青霉烯类使用压力陡增，随之ICU内碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌临床检出率也增加。此外，肠球菌也通过突变或获得外来遗传物质产生耐药性[如万古霉素耐药肠球菌(vancomycin resistant enterococcal， VRE) ]可见，应对HA-cIAI有耐药菌感染和机会致病菌感染风险者进行耐药菌评估。碳青霉烯类是治疗常见ESBL肠杆菌科经验性药物；替加环素、多黏菌素常用于治疗耐碳青霉烯肠杆菌科感染；头孢他啶/阿维巴坦对产生KPC菌株具有活性，可提供新的治疗选择。对MDR鲍曼不动杆菌，多黏菌素和替加环素可供选择。对肠球菌感染风险患者(特别是粪肠球菌)，建议可选万古霉素或替考拉宁；而对有VRE感染风险或已知定植VRE患者，建议使用利奈唑胺或达托霉素。定植风险高或免疫功能缺陷的患者中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA) 仍是cIAI一种重要致病菌，万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺或达托霉素均可备选。第三，合并真菌感染在消化道穿孔所致cIAI患者中常见，治疗不足与较高病死率相关。但抗真菌治疗时机仍存在争议，早期经验性治疗的支持证据非常有限。一般认为，胃十二指肠穿孔，真菌感染发生率最高，这类患者延迟抗真菌治疗会导致死亡增加。《外科感染学会修订的腹腔内感染管理指南》建议，对上消化道穿孔的高危社区获得性cIAI(CA-cIAI) 和医疗保健相关性cIA I(IIA-cIAI) 可进行经验性抗真菌治疗。《成人和儿童复杂腹腔内感染的诊断和处理：美国外科感染学会和传染病学会指南》建议，胃十二指肠穿孔后重度CA-cIAI和HA-cIAI患者可加用氟康唑经验性抗真菌治疗。若三唑类耐药，则可选择棘白菌素类为治疗首选；危重症可直接首选棘白菌素类。而小肠、阑尾和结直肠穿孔则不建议进行常规经验性抗真菌治疗。需要注意的是，《全球视角下的腹腔内感染管理：2017年W SES腹腔内感染管理指南》建议，HA-cIAI患者出现感染性休克或存在真菌感染不良因素的术后感染，需要经验性抗真菌治疗。
综上所述，消化道穿孔导致的cIAI易发展为危重症，有较高病死率。由于消化道特殊的解剖结构分层，不同部位穿孔引起的复杂腹腔感染菌群有所不同，所致cIAI的严重程度也存在差异。可根据消化道菌群分布的特点启动经验性抗感染治疗，亦需要兼顾cIAI的耐药风险评估。对经验性抗真菌治疗要考虑穿孔节段、病情危重程度等多重因素。外科及时手术干预和制定具体感染源控制方案仍旧是治疗消化道穿孔导致cIAI的中心环节。
《药物和医疗器械临床试验300问及案例分析》第2版