抗癫痫药与常用抗感染药的相互作用
抗癫痫药与常用抗感染药的相互作用
抗癫痫药和抗感染药经常需要联合运用，它们之间有临床意义的相互作用可能导致药物不良反应或治疗失败。我们通过病例报道、作用机制等方面综述了抗癫痫药与常用抗感染药的相互作用，包括：大环内酯类药与卡马西平，碳青霉烯类药与丙戊酸钠，三唑类抗真菌药与卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥，抗结核药与苯妥英钠、地西泮、卡马西平、奥卡西平，抗寄生虫药吡喹酮和阿苯达唑与苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥的组合。而新型抗癫痫药物，例如奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦等，与抗感染药物少见有临床意义的相互作用。
癫痫是神经内科常见疾病，感染不仅是诱发癫痫的重要病因之一，也是常见伴随疾病[1]。另外，抗癫痫药物疗程长，经常有与抗感染药联合使用的情况。一些有临床意义的相互作用可能导致药物不良反应及治疗失败，亟需引起临床医生警惕。我们综述了抗癫痫药与常用抗感染药的相互作用。
一、抗细菌药
(一)大环内酯类药物与卡马西平
大环内酯类药物包括红霉素、克拉霉素、罗红霉素、麦迪霉素、阿奇霉素等。卡马西平主要通过细胞色素P450酶(CYP450，以下简称CYP)3A4代谢，一些大环内酯类药物可抑制CYP 3A4的活性，影响卡马西平在这一通路代谢，从而使卡马西平在体内蓄积，血药浓度上升，毒性增加。Miles和Tennison[2]以及Barzaghi等[3]研究证实红霉素抑制了卡马西平转化为活性代谢产物——卡马西平10，11-环氧化物这一通路，并因为卡马西平本身对肝药酶的诱导作用，因此长期稳定服用卡马西平的患者用药量大，推导此相互作用影响更大[3]。
按照对CYP 3A4的亲和力，大环内酯类可分为3组。第一组，醋竹桃霉素和红霉素，与CYP 3A4的亲和力最强。早在20世纪80、90年代，国外就有大量关于卡马西平与红霉素合用导致不良反应的病例报道[4,5]，通常患者合用常规剂量的2种药物2～3 d后，就可能表现为嗜睡昏沉、倦怠、运动失调、呕吐、眼球震颤等卡马西平中毒症状，严重者还可发生心传导阻滞、肝肾损伤等问题[5]。而卡马西平血药浓度可达之前的2～3倍，当红霉素一停用就开始显著下降，应避免二者合用[4]。安红等[6]报道了1例36岁女性癫痫患者连续10年口服卡马西平0.4 g，2次/d，血药浓度维持在5.5～9.5 μg/ml(参考血药浓度：4～12 μg/ml)；因喘憋伴感染给予环酯红霉素0.5 g，口服，2次/d后发生头晕、走路不稳、视物模糊，卡马西平血药浓度上升为24.1 μg/ml；停用环酯红霉素、减量卡马西平后症状缓解，卡马西平血药浓度降至10.3 μg/ml。马瑞红[7]报道了1例农村男童因发热、咳嗽、步态不稳入院，经查在外院使用了红霉素静脉点滴，且同时长期使用卡马西平控制癫痫，入院后确认为卡马西平中毒，停用红霉素、减量卡马西平后神经系统症状逐渐消失。第二组大环内酯类药，与CYP 3A4亲和力较弱，包括克拉霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、交沙霉素、罗红霉素，也有少量病例报道显示了它们与卡马西平的相互作用。例如Gélisse等[8]报道10例卡马西平与克拉霉素合用发生不良反应病例，其中8例测得卡马西平血药浓度为13.3～28.5 μg/ml。黄绍平和陈征起[9]报道2例癫痫患儿长期使用卡马西平期间加用了麦迪霉素后发生头痛、恶心、眼球震颤和走路不稳等症状，测得卡马西平血药浓度为14.6和13.7 μg/ml。另外有相关研究[10]证明交沙霉素能明显改变卡马西平的清除，不过也有研究[11]表明罗红霉素对卡马西平的药代动力学没有影响，总之这组药物和卡马西平合用时应当严密监测血药浓度，以防卡马西平中毒。而第三组大环内酯类药物阿奇霉素、地红霉素和螺旋霉素，则不影响肝脏代谢系统，不抑制相关药物的代谢，可与卡马西平合用。卡马西平衍生药奥卡西平，目前未发现与大环内酯类有明显相互作用[12]。
(二)碳青霉烯类药与丙戊酸钠
碳青霉烯类药是广谱抗生素，包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南、比阿培南等，近年来在急重症感染应用较多。1997年第一篇病例报道表明[13]，帕尼培南与丙戊酸钠合用可使丙戊酸钠血药浓度大幅下降。Spriet等[14]通过回顾性研究发现几乎所有的碳青霉烯类药物都有此作用。并且，丙戊酸钠血药浓度水平在合用美罗培南24 h内平均下降66%，导致55%的患者的脑电或临床表现发生恶化；研究对象中仅有1例在合用期间丙戊酸钠(每日剂量12 g)浓度达到有效治疗浓度52 μg/ml。Wu等[15]也发现90%合用碳青霉烯类和丙戊酸钠(包括静脉和口服用药)的患者在24 h内发生了丙戊酸钠血药浓度的下降，合用厄他培南、亚胺培南、美罗培南的下降幅度分别为72%±17%、42%±22%、67%±19%；合用期间增加丙戊酸钠剂量仍然达不到有效治疗浓度；停用碳青霉烯类药物，并增加20%丙戊酸钠的剂量，平均7 d后才可使丙戊酸钠浓度达到之前水平的90%。
有2个病例报道显示丙戊酸钠与碳青霉烯类药物合用时浓度没有下降[16,17]，但1例是肝硬化，另1例有肾功能不全，肝肾功能对药物的代谢与排泄的影响巨大，可能造成药物蓄积，而使血药浓度上升，从而抵消碳青霉烯类对丙戊酸钠的作用。
碳青霉烯类药物直接抑制了丙戊酸钠的肝肠循环[18]，增加了丙戊酸钠在红细胞中的分布，而使游离丙戊酸钠浓度降低[19]，促进了丙戊酸钠的葡萄糖醛酸化，并阻止其转化回丙戊酸钠进行肝肠循环[20]，加速葡萄糖醛酸化的丙戊酸钠的排泄[21]，均可能造成二药相互作用，目前尚有待进一步研究。
欧洲药品管理局( EMA)在药品安全性报告中提示，应避免同时使用碳青霉烯类药品和丙戊酸/丙戊酸钠，且二者之间的相互作用无法通过监测丙戊酸血浆浓度或调整剂量来监控。但若已经合用，建议加用其他抗癫痫药物，并持续关注丙戊酸钠浓度。
(三)喹诺酮类药
喹诺酮类药是人工合成抗菌药，代表药物有诺氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星等。目前仅多见环丙沙星能降低苯妥英钠血药浓度导致癫痫发作的临床病例报道[22,23,24]。Malladi等[24]最新报道了1名长期口服苯妥英钠的老年女性使用环丙沙星滴眼液1周后，发生突破性癫痫数次，苯妥英钠血药浓度一度跌至1 mg/L(苯妥英钠参考血药浓度：10～20 mg/L)，环丙沙星滴眼液停用后，血药浓度回升至原来的20 mg/L，但相互作用机制不明。以上导致苯妥英钠浓度降低的报道皆为静脉或滴眼使用环丙沙星，少量口服环丙沙星的病例报道[25]和研究结果[26]则呈现出苯妥英钠浓度增加或不变。
另外，Shahzadi等[27]对健康志愿者的研究表明环丙沙星能够抑制卡马西平在体内的消除，并显著升高其血药浓度。推测机制是环丙沙星抑制了卡马西平代谢所依赖的CYP 1A2或CYP 3A4同工酶。然而未见合用二者导致临床有意义的不良反应报道。考虑到喹诺酮类药物本身有诱发癫痫潜在风险，合并使用该类药和抗癫痫药时应当密切关注药物血药浓度和患者临床表现。
二、抗真菌药
三唑类抗真菌药——酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑都是CYP的抑制剂，其中酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑抑制CYP 3A4，而氟康唑同时抑制CYP 3A4和CYP 2C9[28]。而抗癫痫药苯妥英钠经CYP 2C19和CYP 2C9代谢，卡马西平经CYP 3A4代谢，被相应三唑类抗真菌药物抑制代谢后血药浓度增高，临床表现明显，因此有不少病例报道。
Ulivelli等[29]报道1名29岁女性长期服用卡马西平，剂量为1.6 g/d，因体藓服用氟康唑150 mg 1次后出现头晕、视力模糊，后加重并出现步态不稳、振动幻视、恶心呕吐等，查卡马西平血药浓度为18.4 μg/ml，停氟康唑24 h后症状好转，血药浓度下降至正常范围。Tsouli等[30]也有类似报道，而卡马西平剂量更小，为0.6 g/d。Helldén等[31]报道了1例CYP 2C9快代谢基因型的患者，长期使用苯妥英钠，剂量高达0.7 g/d，第一次因口腔念珠菌病服用氟康唑50 mg/d，2 d后发生恍惚、眩晕，查苯妥英钠血药浓度为138 μmol/L(苯妥英钠参考血药浓度：36.5～72.9 μmol/L)，停氟康唑4 d后症状才消失；第二次由于支气管念珠菌感染使用氟康唑400 mg/d，2 d后出现运动失调，不能理解他人语言，最后出现意识损害，苯妥英钠血药浓度达240 μmol/L，两药都停用后症状在几天后缓解，提示CYP 2C9快代谢基因型的患者由于苯妥英钠用量大，合用氟康唑等CYP 2C9抑制剂后更易蓄积中毒且症状重，开具医嘱应谨慎。
另外癫痫持续状态常用到的镇静催眠药咪达唑仑经CYP 3A4代谢，Olkkola等[32]对其与抗真菌药物的相互作用做了研究，他们在年轻健康志愿者中发现伊曲康唑和氟康唑能够显著延长咪达唑仑半衰期，提升最高血药浓度，以及增加药物暴露量。其中单次口服咪达唑仑(7.5 mg)受到的影响大于单次静脉注射(0.05 mg/kg)，志愿者出现了更深更长的催眠现象。
然而因抗癫痫药中的苯巴比妥、卡马西平和苯妥英钠都是CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 3A4的诱导剂，而抗真菌药经上述肝药酶代谢，因此也有不少文献报道它们与抗真菌药合用，导致后者血药浓度下降，并低于有效治疗浓度。Bonay等[33]报道了1例多发曲霉病继发癫痫的患者，同时给予伊曲康唑0.2 g/d与苯巴比妥0.1 g/d治疗，而伊曲康唑谷浓度仅为0.01 mg/L，未达标(参考血药浓度：0.25～2 mg/L)，后将苯巴比妥换为卡马西平0.4 g/d期间，测血药浓度仅为0.15 mg/L或无法检测到，最后停用卡马西平，伊曲康唑血药浓度才达标至0.36 mg/L。Spriet等[34]也报道了1例侵袭性曲霉病继发癫痫的患者，伏立康唑初始剂量为400 mg/d，加用苯妥英钠0.3 g/d，5 d后，将伏立康唑剂量加到600 mg/d，测得血药浓度为2.6 mg/L(伏立康唑参考血药浓度：2～6 mg/L)，将苯妥英钠换为左乙拉西坦，因苯妥英钠诱导作用仍未消失，血药浓度仍然在2.5 mg/L。停用苯妥英钠10 d后考虑到诱导作用将逐渐消失，遂将伏立康唑减量至480 mg/d，测得血药浓度为3.5 mg/L。该报道作者了解两药相互作用，因此有计划地对抗癫痫药和抗真菌药的剂量做了调整，才保证了抗真菌的疗效与安全。不过，血药浓度的下降和患者的基因代谢型也有密切联系，例如：伏立康唑经CYP 2C19代谢，Malingré等[35]报道了一基因型为CYP2C19*17/*17(超快代谢型)的患者，在超快代谢的作用以及卡马西平的酶诱导作用下，伏立康唑经增加剂量后，血药浓度仍旧无法达标，并且治疗效果不佳，替换成卡泊芬净后患者才得以治疗成功。
Purkins等[36]研究结果显示给予重复剂量的苯妥英钠后，伏立康唑的平均最高血药浓度(Cmax)和药-时曲线下面积(AUCtau)分别降低大约50%和70%，将伏立康唑剂量从200 mg 2次/d增加至400 mg 2次/d可弥补这一损失，并且耐受良好，结论与上文病例报道[34]一致。研究者也没有忽略伏立康唑能够抑制苯妥英钠代谢，使苯妥英钠的Cmax和AUCtau分别增加了70%和80%，提示我们二药联用时应当监测血药浓度，适时增加伏立康唑剂量或降低苯妥英钠剂量。
三、抗结核药物
常用的抗结核药物有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。
其中利福平是多种肝药酶、p-糖蛋白和葡萄糖醛酸基转移酶的诱导剂，可加速多种药物代谢，从而可能导致疗效降低。Abajo[37]报道1病例，当利福平与苯妥英钠合用时，苯妥英钠血药浓度正常。然而利福平对苯妥英钠的代谢有诱导作用，且停用利福平后诱导作用仍能持续1周左右，因此停用利福平1周后苯妥英钠血药浓度持续上升，并超过了正常范围，由于停药后持续监测苯妥英钠的血药浓度，该患者及时减低了剂量，否则将发生苯妥英钠蓄积中毒。亦有Sigaroudi等[38]报道，利福平可使奥卡西平活性代谢产物浓度下降达49%，增加奥卡西平剂量75%后才使活性代谢产物浓度基本与合用前一致，该患者没有发生癫痫发作及不良反应，该相互作用的机制及临床意义并不明确，但仍然建议合用这两种药物时密切观察，必要时增加奥卡西平剂量。
异烟肼是多种肝药酶的抑制剂，可抑制多种药物代谢，从而诱发毒性。Block[39]报道了异烟肼与卡马西平(1.0 g/d)和苯妥英钠(0.2 g/d)合用的病例，使前者血药浓度从5 μg/ml上升至15 μg/ml，后者血药浓度从15.3 μg/ml上升至18 μg/ml，患者出现了共济失调、头痛呕吐等症状。
然而，抗结核的治疗往往多药联用，例如利福平和异烟肼，它们对CYP 2C9分别有诱导和抑制作用。Van Berkel等[40]报道，1例低蛋白血症的患者使用苯妥英钠时启用了利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四联抗结核治疗后，苯妥英钠总血药浓度和游离血药浓度都呈现明显下降趋势，因此将苯妥英钠加了剂量以保证抗癫痫疗效。George等[41]也检测了苯妥英钠与四联抗结核药同时使用时的血药浓度，发现同样大幅下降，并且和CYP 2C9基因多态性无关。同样受矛盾影响的药物地西泮也有相关研究[42]，其仅与异烟肼合用时半衰期延长，但是同时和异烟肼、利福平和乙胺丁醇合用时，半衰期从58 h减短至14 h。Biswas等[43]报道了四联抗结核药与奥卡西平(0.6 g/d)合用2 d后，患者发生了皮肤斑丘疹伴瘙痒，停药后好转，认为是异烟肼使奥卡西平血药浓度升高导致，但依据不是很充分。
四、抗寄生虫药物
脑囊虫病的首发症状大多是癫痫，因此抗寄生虫药和抗癫痫药常常会在医嘱中同时出现。目前抗寄生虫的主要治疗药物是吡喹酮和阿苯达唑。
口服吡喹酮会广泛在肝脏发生首过效应，代谢产物失去抗寄生虫活性，但首过效应具有饱和性[44]。因此Bittencourt等[45]研究了具有肝药酶诱导作用的抗癫痫药物卡马西平和苯妥英钠对单剂量口服吡喹酮代谢的影响，发现苯妥英钠和卡马西平组的吡喹酮药-时曲线下面积分别降低到未用抗癫痫药组的26%和9.7%，并建议对未合用肝药酶诱导剂者，每次给药剂量为25 mg/kg左右即可，若合用了肝药酶诱导剂，则需要每次给药50 mg/kg，才能达到有效的血药浓度及脑脊液浓度。
阿苯达唑在体内通过黄素单加氧酶和CYP大部分转化为活性代谢产物阿苯达唑亚砜，后主要经CYP 3A4代谢为阿苯达唑砜，无活性。Lanchote等[46]对活动期脑囊虫病患者给予阿苯达唑7.5 mg/kg，1次/12 h口服，作为不使用抗癫痫药物对照组，另外3组分别使用卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥，作为观察组，测患者体内阿苯达唑的代谢产物浓度。发现使用卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥的患者的阿苯达唑亚砜和阿苯达唑砜的血药浓度均大幅下降，提示合用这些酶诱导剂时会影响阿苯达唑抗寄生虫疗效，应当增加剂量。
综上所述，药物相互作用大多与药物代谢酶(尤其是CYP450酶亚家族，如CYP 3A4、CYP 2C9等)有关的诱导或者抑制作用相关，新型抗癫痫药物例如奥卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦等不完全依赖CYP代谢，对CYP诱导或抑制作用弱或无，因此与抗感染药物目前少见相互作用的报道。除了药物相互作用，药物的代谢与患者肝肾功能、药物代谢基因型等众多因素相关，需要综合考虑。对于已知具有严重相互作用的药物应避免合用，对于较低程度相互作用、必须联合应用的药物需要密切监测患者体征及血药浓度，并注意酶诱导剂和抑制剂有延迟效应，避免癫痫控制不佳或抗感染治疗失败。
引用: 潘雯, 丁晶, 汪昕. 抗癫痫药与抗感染药相互作用研究进展 [J] . 中华神经科杂志,2018,51 (9): 758-762.