影响抗心律失常药物使用的药物相互作用
抗心律失常药物 (AAD) 在心律失常的管理中发挥着重要作用。涉及 AAD 的药物相互作用在临床实践中很常见。由于 AAD 的治疗窗口狭窄，涉及 AAD 的药代动力学和药效学相互作用都可能导致严重的药物不良反应，从心律失常复发、基于设备的治疗失败、心力衰竭到死亡。药代动力学药物相互作用经常涉及关键代谢途径的抑制，导致底物药物的积累。此外，P-糖蛋白越来越多地被认为是药物相互作用的重要来源。
图1：常见AAD-所有4个药代动力学阶段的药物相互作用图
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图2：抗心律失常药:及其药理靶点和作用
表1：CYP抑制剂的定义
编者注：
CYP3A亚家族是CYP450家族的一个成员，也是肝脏中CYP最丰富的亚家族。其中至少有四种亚型：3A4、3A5、3A7 和 3A43，其中3A4（全称Cytochrome P450 3A4，EC 1.14.13.97）是最重要的一个成员，并与CYP3A5高度同源。CYP3A4主要存在与肝脏和肠道中，然而，肠道中的CYP3A4水平与肝脏中的 CYP3A4 水平无关。
I类
IA类
奎尼丁
目前很少使用，除非用于预防Brugada和短QT综合征的室性心动过速复发。它有几种活性代谢物，包括比原型药物分布更广泛的3-羟基奎尼丁。奎尼丁是一种强CYP2D6酶抑制剂，可以增加美西律和β-受体阻滞剂的浓度，导致运动心率减慢，PR间期延长，并增加支气管痉挛的风险。奎尼丁主要通过肝脏CYP3A4酶来消除，仅有20%通过肾脏消除。
普鲁卡因胺
目前主要用于结构性心脏病患者血流动力学稳定的预激性房颤、术后房颤和室性心动过速。输注后血浆浓度在30min内达到峰值。大约一半以原型通过尿液排出，另一半在肝脏通过乙酰化代谢为活性代谢物N-乙酰普鲁卡因胺，该代谢物具有III类活性，易导致QT延长和尖端扭转型心动过速。
丙吡胺
主要通过肾脏消除，1/3通过CYP3A4在肝脏中代谢。CYP3A4 的强效抑制剂如红霉素和阿奇霉素可增加丙吡胺的血浆浓度并导致室性心动过速。该药具有明显的负性肌力作用，与 β-受体阻滞剂合用会导致心动过缓、低血压甚至死亡。丙吡胺还具有很强的抗胆碱能活性。
IB类
利多卡因
主要在肝脏中消除，大部分经 CYP1A2 代谢，小一部分经 CYP3A4 代谢。其清除率的决定因素是肝血流量，因此，降低肝血流量的情况，如低心输出量、低血压和严重肝病会导致利多卡因在体内积聚。 活性代谢物（包括单乙基甘氨酸酯和甘氨酸酯）的清除受到强效 CYP3A4 抑制剂（如红霉素）的影响，因此对于严重肝功能不全的患者剂量应减半。
美西律
口服生物利用度超过 90%。主要由肝脏CYP2D6和 CYP1A2 代谢。
IC类
氟卡尼
口服后在 1 - 2 h内达到血药浓度峰值。 30% 以原形从尿中排出，肝脏代谢主要通过 CYP2D6 同工酶。
普罗帕酮
主要通过 CYP2D6代谢，产生2种活性代谢物（5-羟基普罗帕酮和 N-去丙基普罗帕酮）经肾脏排泄。普罗帕酮对华法林蛋白结合程度没有明显影响，且未抑制 CYP2C9、CYP1A2 或 CYP2C19（华法林代谢的主要酶）。
II类
当β受体阻滞剂（BB）与其他具有负性肌力和变时效应的药物（如钙通道阻滞剂）共同使用时，观察到对血压和心率的叠加药理学影响。
对于服用BB且认为需要非二氢吡啶钙离子拮抗剂的患者，地尔硫卓可能比维拉帕米更合适。
普萘洛尔、美托洛尔和卡维地洛主要通过 CYP2D6 消除，酶的强抑制剂已被证明会增加血浆美托洛尔浓度。
III类
索他洛尔
是III类AAD外消旋体混合物。其d-异构体是III类AAD，抑制延迟整流器钾电流，而其l-异构体具有BB活性。该药不经肝代谢，几乎完全经肾消除，不受涉及肝脏CYP的药物相互作用的影响。
多非利特
是一种高度特异性的III 类药物，阻滞IKr，增加晚期钠电流，并且对心率，血压，PR间期或QRS持续时间的影响最小。QT间期呈线性、中心依赖性延长，在口服摄入后2h达到峰值。多非利特的半衰期为10h。大约80%的剂量通过肾脏消除，其中大部分是原形药物，一小部分由无活性或极低活性代谢物组成。也有小部分剂量在肝脏代谢，主要由CYP3A4代谢。
胺碘酮
几乎完全被CYP3A4代谢，CYP2C8对活性代谢物去乙基胺碘酮（也是III类AAD）有一些贡献。Amioda-rone具有17h的快速分布半衰期，但具有55天的超长终末半衰期。它是许多CYP酶的有效抑制剂，包括CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6和CYP3A4，这是胺碘酮相关药物相互作用的主要机制。
决奈达隆
是胺碘酮的化学类似物，不含碘，半衰期为13-19h，并且没有与胺碘酮相关的许多不良反应，例如肺和肺毒性。但决奈达隆是亲脂性的，并被CYP3A酶代谢。
伊布利特
可阻断IKr并激活缓慢的向内钠电流，给药后血浆浓度呈指数级下降，半衰期可长达12h。
IV类
地尔硫卓和维拉帕米
都经历广泛的首关消除，口服生物利用度相对较低（地尔硫卓40%-50%，维拉帕米10%-30%），主要由CYP3A4进行，只有一小部分以原形在尿液中消除。与强 CYP3A 诱导剂（ 包括利福平、卡马西平和苯巴比妥）合用可增强消除，导致地尔硫卓和维拉帕米血药浓度降低。
地尔硫卓和维拉帕米是CYP3A4的中度抑制剂，同时给予CCB与CYP3A底物的他汀类（阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀）可增加血清累积。
其他
地高辛
主要由其对迷走神经的直接作用介导，可能对窦房结和房室结有一些内在作用。此外，它通过抑制钠钾ATP酶来增加心肌胞质钙，从而增加心肌收缩力。因此，药代动力学相互作用将调节这两种效应（迷走神经和心肌），而药效学相互作用可能仅调节这些效应中的一种或两种。地高辛主要被肾消除，也是P-gp的底物。
雷诺嗪
被CYP3A4广泛代谢，并在较小程度上被CYP2D6代谢。也是一种P-糖蛋白底物，当与P-糖蛋白抑制剂合用时，可能需要减少雷诺嗪剂量。
伊伐布雷定
主要由CYP3A4在肝细胞中消除，只有4%的药物以原形在尿液中消除。半衰期为6-12h，具体取决于制剂。
文献译自：10.1161/CIRCEP .121.007955
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