感染相关生物标志物的研究进展
感染相关生物标志物的研究进展
本文对近年来关注度较高的、新的感染相关生物标志物进行综述，主要包括急性时相反应蛋白、可溶性受体和细胞表面分子。
一、急性时相反应蛋白
1．血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）
SAA主要由肝脏细胞产生，可以直接与细菌脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）结合并促进其清除，对LPS诱导的炎症进行抑制[3]，在感染性疾病的诊断预测和病情严重程度的评估方面具有一定的临床应用价值。Schweizer等[4]对由283例急性缺血性卒中患者组成的发现队列和367例患者组成的独立验证队列进行了研究，发现SAA是脑卒中患者发生感染的早期预测因子，当SAA处于临界值（4.0 μg/mL）时，预测脑卒中患者住院期间发生感染的灵敏度为81.0%，特异性为44.5%，可作为排除标志物。我国一项对187例COVID-19患者的单中心观察性研究指出，随着COVID-19患者病情的加重，SAA浓度显著升高，危重患者SAA的浓度是轻症患者的近4倍，监测患者SAA水平有助于评估COVID-19患者疾病严重程度[5]。SAA还可以用于脓毒症的诊断与鉴别诊断，指导用药。一项对新生儿ICU的68例疑似脓毒症新生儿和51例非脓毒症新生儿进行了研究，发现SAA对新生儿脓毒症较TNF-α、IL-6和IL-10有更高的诊断价值，也有助于监测抗菌药物治疗48~96 h甚至96~144 h后的疗效[6]。在对100例弥漫性继发性腹膜炎患者的研究发现，SAA可以区分脓毒症和全身炎症反应综合征，其灵敏度为92%，特异性为89%，优于PCT和CRP[7]。但SAA在诊断脓毒症的临床应用价值方面有一定的局限性，Sui等[8]对36例疑似脓毒症患者进行了研究，发现SAA可以用于脓毒症的早期诊断，其灵敏度为50.00%，特异性为37.50%，AUC为0.870，但其临床应用价值不如PCT。
2．肝素结合蛋白（heparin-binding protein，HBP）
HBP来源于中性粒细胞，主要储存于嗜天青颗粒，少部分储存于分泌小泡中。在感染后1 h内，中性粒细胞活化后脱颗粒，释放出HBP[9]。HBP可以用于诊断细菌感染，Kong等[10]收集了323例神经外科手术后疑似中枢神经系统感染患者的脑脊液，发现脑脊液HBP在鉴别有无细菌感染方面优于PCT，当其处于临界值（23.0 ng/mL）时，HBP诊断细菌感染的灵敏度为97.0%，特异性为95.0%。HBP还可以早期诊断脓毒症，预测疾病进展，评估预后。一项国际多中心研究收集了759例疑似感染的急诊科患者血浆样本，结果指出HBP是早期诊断脓毒症的指标，也是72 h内疾病进展至感染相关器官功能障碍的有力预测因子，在预测疾病进展方面优于PCT和CRP[11]。Kahn等[12]对718例疑似感染的急诊科患者研究发现，当HBP处于临界值（15 ng/mL）时，HBP预测脓毒症患者疾病进展至感染相关器官功能障碍的灵敏度为62.0%，特异性为88.0%，AUC为0.82。Xue和Yu[13]对ICU中146例感染性休克患者进行研究，发现HBP值降低的感染性休克患者存活率升高。然而，HBP在诊断上也有一定局限性。Xue等[14]对108例间质性肺疾病患者的研究发现，HBP虽然可以诊断细菌感染，但在革兰阳性和革兰阴性细菌之间没有显著差异，也无法区分单一感染和混合感染，因此在临床用药指导方面有一定的局限性。
3．中性粒细胞载脂蛋白（human neutrophil lipocalin，HNL）
HNL是在中性粒细胞次级颗粒中发现的一种蛋白，属于载脂蛋白超家族成员。机体感染后，HNL在TLR诱导下表达增加，并且在抵御细菌感染的先天性防御系统中具有重要功能[15]。研究发现，HNL水平能够区分急性尿路感染患者处于活动期还是治疗后，并且可以鉴别革兰阳性菌和革兰阴性菌感染[16]，从而指导用药。HNL还可以诊断脓毒症，评估脓毒症严重程度与预后，在脓毒症相关疾病中，脓毒性急性肾损伤患者比非脓毒性急性肾损伤患者血浆和尿液HNL的水平更高[17]。Zhang等[18]对174例患者（70例脓毒症患者、69例伴有急性肾损伤的脓毒症患者）和35名对照者进行了研究，发现HNL水平在脓毒症存活组和死亡组有显著差异，HNL的临界值为85.33 ng/mL时，预测脓毒症死亡风险的AUC为0.619，灵敏度为69.23%，特异性为50.00%。Wu等[19]对112例脓毒症患者和25名健康对照者进行了研究，发现血清HNL有助于评估脓毒症的严重程度，而且是脓毒症患者28 d死亡的独立危险因素。此外，HNL对病毒感染也有诊断价值。Huang等[20]对130份健康对照样本、94份H1N1感染患者和100份COVID-19患者的样本并进行了研究分析，发现HNL在两类病毒感染后均显著上调，且与疾病严重程度相关。
4．内皮细胞特异性分子-1（Endocan）
Endocan是一种相对分子质量为50 000的蛋白聚糖，主要由肺内皮细胞表达，其在血流中的分泌受IL-1β、TNF-α和LPS的调控[21]。Endocan可以诊断细菌感染，Zuwala-Jagiello等[22]对126例肝硬化患者进行了研究，结果指出血清Endocan≥2.05 ng/mL，诊断失代偿期肝硬化患者细菌感染的灵敏度为76.1%，特异性为85.0%。Endocan还可用于慢性肾病患者心脏手术后肺部感染的早期检测[23]。Endocan在脓毒症的诊断及病情严重程度评估与预后方面也具有临床应用价值。Seo等[24]对78例感染患者（其中有52例脓毒症患者）进行了研究，结果表明菌血症患者的血清Endocan水平高于非菌血症患者，血清Endocan在患者感染24 h内诊断感染的特异性为85.7%，灵敏度为41.3%。Yu等[25]发现脓毒症合并急性肾损伤患者Endocan水平明显高于非急性肾损伤脓毒症患者。另有研究发现，Endocan可作为脓毒症疾病严重程度和需要机械通气的呼吸衰竭发展的预测指标[26]，并能预测脓毒症患者病死率，Endocan浓度每增加1 ng/mL，死亡率将增加11.1%[27]。
二、可溶性受体
1．可溶性髓系细胞触发受体-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）
sTREM-1是一种约含230个氨基酸的膜糖蛋白，其N端半侧有一个免疫球蛋白V-SET域，是免疫球蛋白超家族的细胞表面受体。它能触发促炎性趋化因子和细胞因子的释放，刺激细胞活化标志物的表达，是感染性休克的关键"调节因子"，其在细菌、真菌及病毒感染时水平明显升高[28]。Chen等[29]对94例合并脓毒症的慢加急性肝衰竭（ACLF）患者以及49例未感染的ACLF患者进行了研究，结果表明sTREM-1是早期诊断ACLF患者脓毒症的潜在生物标志物。sTREM-1不仅可以诊断感染，还能评估病情严重程度。有研究发现慢性和广泛性侵袭性牙周炎患者的唾液和血清sTREM-1水平明显高于无牙周炎患者，且sTREM-1水平与牙周炎的发生和严重程度相关[30]。针对门诊507例发热患者的研究表明，sTREM-1在识别有危及生命感染的发热患者方面优于PCT和CRP，此外sTREM-1预测感染患者28 d死亡率方面也表现出良好的准确性[31]。
2．可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase plasminogen activator receptor，suPAR）
suPAR是一种糖蛋白，炎症刺激时，suPAR可从细胞表面裂解释放到血浆和体液中,通过与β-整合素结合促进白细胞的迁移和黏附。suPAR可以诊断感染，指导用药，也可以用于评估疾病进展与预后。一项研究分析了36例普马拉汉坦病毒感染患者急性期和恢复期两次尿液的suPAR水平检测结果，发现病毒感染时尿suPAR明显升高，并与尿蛋白水平呈正相关[32]。此外，感染性胸腔积液患者[33]、感染性发热的血液系统恶性肿瘤患者[34]中suPAR水平均高于非感染患者，可评估早期使用抗生素治疗的效果。另外，对162例失代偿期肝硬化患者的研究发现，患者体内循环的suPAR水平与肝功能不全和全身炎症反应的严重程度相关[35]。对于儿童，suPAR预测疟疾患儿的住院死亡率具有较高的准确性，且血浆suPAR水平随着疾病严重程度增加而升高，可以用于监测疾病进展和评估疾病严重程度[36]。
三、细胞表面分子
1．中性粒细胞CD64（neutrophil CD64，nCD64）
nCD64是一种高亲和力受体，与IgG重链的Fc部分结合。健康个体中，nCD64在静息状态的中性粒细胞表面的表达水平通常很低，但在细菌感染时，特别是革兰阴性菌感染后的几个小时内，nCD64的表达显著升高[37]。Peng等[38]对115例肾移植患者（其中有50例感染患者）和26名健康对照者进行了研究，发现nCD64对感染有良好的诊断效能，nCD64>3 089是肾移植患者感染的独立危险因素。Liu等[39]对急诊科和传染病科的348例发热患者进行了研究，发现nCD64的测量有助于诊断脓毒性休克和评估预后，当临界值为13.50时，预测感染患者28 d死亡率的灵敏度为95.45%，特异性为51.39%，AUC为0.758 2。nCD64在诊断感染，评估预后方面有良好的临床应用价值，然而在病原微生物的鉴别诊断方面有一定的局限性。不论感染部位，细菌感染和病毒感染的nCD64指数均显著高于真菌感染，但nCD64不能单独作为区分细菌感染和病毒感染的生物标志物[39]，只有联合其他指标才能进行鉴别诊断，法国一项前瞻性研究对308例疑似感染或者脓毒症的患者进行了研究，指出nCD64、CD24联合单核细胞上的CX3CR1表达对早期诊断病毒感染有一定的价值[40]。
2．单核细胞人类白细胞DR抗原（monocyte human leukocyte antigen-DR，mHLA-DR）
mHLA-DR是经典的主要组织相容性复合体Ⅱ类分子，是辅助性T细胞的主要APC，表达于DC、单核细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞、胸腺上皮细胞和活化T淋巴细胞。mHLA-DR降低是单核细胞免疫抑制表型的体现，表明单核细胞抗原递呈能力的下降，可导致适应性免疫反应性降低[41]。mHLA-DR的表达水平可以用于预测继发感染，评估预后。mHLA-DR表达低于8 000AB/C或持续低水平与ICU患者继发感染相关[42]。英国一项前瞻性、多中心、观察性队列研究表明，mHLA-DR表达减少是预测疑似急性感染患者发生脓毒症的可靠生物标志物[43]。此外，Layios等[44]对99例因感染以外原因入住ICU的危重患者进行了研究，19例患者出现继发性脓毒症或感染性休克，mHLA-DR低表达与脓毒症的发展独立相关，当mHLA-DR临界值为1 090时，预测脓毒症的灵敏度为96.8%，特异性为51.4%。另一项对50例非免疫功能低下的感染性休克患者的研究发现，mHLA-DR有助于预测感染性休克高危患者继发侵袭性念珠菌感染，当临界值为5 000时，灵敏度为60%，特异性为57.5%[41]。mHLA-DR的低表达被认为是危重患者医院继发感染、死亡等不良事件的可靠预测因子[45]。然而也有研究指出，HLA-DR表达导致患者发生不良结局的风险更高[46]。
四、结语
急性时相反应蛋白、可溶性受体和细胞表面分子对于感染性疾病的诊断、鉴别诊断、严重程度评估、预后、指导临床用药方面均具有重要的参考意义。临床需要结合患者的临床表现及其他相关实验室检查结果，联合检测多种生物标志物，以便更好地诊断感染性疾病的发生、评估感染性疾病病情进展、指导临床用药。
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