综合医疗机构肺结核早期发现临床实践指南
综合医疗机构肺结核早期发现临床实践指南
病例：结核性脑膜炎抗结核后缘何反而加重？矛盾反应！（附指南PDF）
指南制订背景
指南制订方法
肺结核诊断标准
结核分枝杆菌感染是结核病发病的前提。LTBI是指机体内感染了结核分枝杆菌,但没有发生临床结核病,没有临床细菌学或者影像学方面活动性结核病的证据[6]。
肺结核指发生在肺组织、气管、支气管和胸膜的结核病变,85%以上的结核病为肺结核[7]。肺结核的诊断是以病原学检测为主,结合流行病学史、临床表现、胸部影像学检查、免疫学检测及鉴别诊断等进行综合分析做出;以病原学、病理学结果作为确诊依据[8]。肺结核的诊断分为疑似病例、临床诊断病例和确诊病例,见图1。
图1
图1 肺结核诊断示意图
注a:需除外其他抗酸染色阳性的病原; b:需要进一步进行菌种鉴定
诊断技术
本指南对目前常用的各类肺结核检查和检测技术的优缺点及临床应用范围进行整理,主要包括病原学检测、胸部影像学检查、免疫学检测、病理学检查和支气管镜检查等,临床上应综合考虑不同目标人群,方法的敏感度、特异度和便利性等因素合理选择。
一、病原学检测
肺结核诊断以病原学检测为主。常用的病原学检测方法包括痰涂片显微镜检查、分枝杆菌分离培养检测和分子生物学检测。痰涂片显微镜检查价格低廉、结果报告快、操作简便,但敏感度不高;分枝杆菌分离培养检测敏感度较高,是肺结核实验室诊断的金标准,但检测周期过长;分子生物学技术的时效性优于痰涂片显微镜检查和分枝杆菌分离培养方法,且敏感度高、特异度好。具体见表1。
二、影像学检查
影像学检查是肺结核筛查、诊断、鉴别诊断、疗效评价的重要技术方法,包括胸部X线、胸部CT扫描和胸部超声检查等。胸部X线检查有较高的敏感度,价格便宜,操作简单、快速。胸部CT扫描对病变判别准确度更高。计算机辅助检测软件可通过人工智能识别系统帮助影像科医生初筛结核病相关影像特征。胸部超声检查是结核性胸膜炎首选的影像学检查方法,操作简单、费用低廉、无放射性。
三、免疫学检测
结核病的免疫学检测主要用于结核分枝杆菌感染的诊断,主要包括结核菌素皮肤试验(TST)、结核分枝杆菌特异抗原皮肤试验(Mycobacterium tuberculosis antigen-based skin test,TBST)和γ-干扰素释放试验(IGRA)。具体见表2。
四、病理学检查
病理学检查是结核病诊断的重要方法,特别是对痰菌阴性肺结核和肺外结核等疑难患者的诊断具有重要价值。传统病理学诊断包括光镜下观察组织学形态特征和抗酸染色查找抗酸杆菌。结核病的组织学形态缺乏特异性,与其他肉芽肿相关疾病鉴别诊断比较困难。抗酸染色阳性率约为30%~40%[18-19]。分子病理技术可将结核病诊断阳性率提高到70%以上,特异度提高到90%以上[20-21]。分子病理技术对人员及硬件要求较高。
五、支气管镜检查
支气管镜检查是肺结核的辅助诊断方法,通过支气管镜可直接观察气道壁及管腔内情况,同时,还可以经支气管镜获取活检、刷检及灌洗等标本进行相关检测,为气管支气管结核、菌阴肺结核、耐药肺结核及纵隔肺门淋巴结结核等诊断提供依据。经气管镜获取的标本较痰标本的阳性检出率显著提高。
肺结核早期发现的目标人群及筛查方式
一、肺结核可疑症状者
(一)目标人群定义
1. 15岁及以上人群:肺结核可疑症状指具有以下3个条件中任一条件:
(1)咳嗽、咳痰≥2周;
(2)咯血或血痰;
(3)咳嗽、咳痰不足2周,且伴有发热、胸痛、夜间盗汗、食欲不振、乏力、体质量减轻中的任一症状。
2. 15岁以下人群:肺结核可疑症状指具有以下3个条件中任一条件:
(1)咳嗽≥2周;
(2)发热≥2周;
(3)过去3个月内体质量增加不明显或体质量减轻。
5岁以下儿童肺结核症状不典型,包括持续咳嗽、发热、厌食、体质量增加不明显或体质量减轻、嗜睡、玩耍减少或活动减少。
以上目标人群指未感染HIV或HIV感染状况未知的人群。
(二)目标人群结核病发病证据
(三)推荐意见
推荐意见1:
对具有肺结核可疑症状的15岁及以上人群,进行胸部影像学检查,若存在与肺结核相符的异常表现,进行结核分枝杆菌病原学检测。病原学检测优先推荐结核分枝杆菌分子生物学检测技术,筛查流程见图2。(强烈推荐,高质量证据)
图2
图2 15岁及以上人群肺结核可疑症状者筛查流程
注
a:如就诊者为肺结核重点人群或具有典型肺结核症状,可同时进行胸部影像学检查和结核分枝杆菌病原学检测。
b:气管、支气管结核胸部影像学检查可能提示阴性,必要时行支气管镜检查以进一步明确诊断
推荐意见2:
对具有肺结核可疑症状的15岁以下人群,建议进行结核分枝杆菌病原学检测和免疫学检测。病原学检测优先推荐结核分枝杆菌分子生物学检测技术。若病原学检测结果为阴性但免疫学检测结果为阳性,进行胸部影像学检查。若难以获得合格的痰标本,可采集胃液或粪便标本进行检测。筛查流程见图3。(强烈推荐,中等质量证据)
图3
图3 15岁以下人群肺结核可疑症状者筛查流程
(四)推荐意见说明
1.对于未感染HIV或HIV感染状况未知的15岁及以上人群:
2022年的一项系统综述表明,在未感染HIV或HIV感染状况未知的人群中,2周及以上咳嗽的症状筛查联合胸部影像学筛查的敏感度和特异度分别达到99.2%(95%CI:96.8%~99.8%)和84.9%(95%CI:81.2%~88.1%)[25]。WHO在结核病诊断指南中推荐分子生物学检测作为病原学检测首选技术[26]。对于有结核病症状和体征的患者,同时开展病原学检测和影像学检查,相对于先影像学检查后病原学检测的诊断流程,肺结核检出率更高,但检测成本更高[27]。
2.对于未感染HIV或HIV感染状况未知的15岁以下人群:
WHO推荐对于具有肺结核症状的儿童,应优先使用分子生物学检测[28]。由于儿童结核病症状缺乏特异性,大约30%的儿童可能会接受不必要的检测或治疗[29]。因此,应密切监测儿童对治疗的反应,警惕儿童结核病的过度诊疗。
二、胸部影像学提示疑似肺结核患者
(一)目标人群定义
胸部影像学检查显示具有肺结核影像特征的人群。
(二)目标人群结核病发病证据
(三)推荐意见
推荐意见3:
对于15岁及以上人群,当胸部影像学提示疑似肺结核时,要询问肺结核可疑症状,并进行病原学检测,优先推荐分子生物学检测。若病原学检测结果阳性,则可确诊为肺结核;若具有肺结核可疑症状,但病原学检测结果阴性,则为临床诊断肺结核;其他情况需要进一步鉴别诊断。筛查流程见图4。(强烈推荐,高质量证据)
图4
图4 15岁及以上人群胸部影像学检查提示疑似肺结核患者筛查流程
注 a:胸部影像学检查提示有疑似肺结核影像特征的患者,在经验性治疗时,不建议使用具有抗结核作用的氟喹诺酮类药物
推荐意见4:
对于15岁以下人群,当胸部影像学提示疑似肺结核时,要询问肺结核可疑症状,建议进行病原学检测和免疫学检测。病原学检测优先推荐分子生物学技术检测;若难以获得合格的痰标本,可采集胃液或粪便标本进行检测。若病原学检测结果阳性,则可确诊为肺结核;若具有可疑症状且免疫学检测结果阳性,但病原学检测结果阴性,则为临床诊断肺结核;若无可疑症状,且病原学和免疫学检测结果均为阴性,则可暂排除肺结核,其他情况需要进一步鉴别诊断。筛查流程见图5。(强烈推荐,中等质量证据)
图5
图5 15岁以下人群胸部影像学检查提示疑似肺结核患者筛查流程
(四)推荐意见说明
在结核病患病率高于500/10万的一般人群中,胸片检查发现异常后进行分子生物学检查,能够发现80%的结核病患者,阳性预测值为64.4%,阴性预测值为99.9%[33]。儿童或青少年结核病患者带菌量少,采集儿童胃液或粪便标本,使用更敏感的GeneXpert MTB/RIF Ultra方法进行检测,敏感度为53%~64%,特异度为95%~98%[34]。此外,由于儿童结核病本身和标本的特殊性,免疫学检测在儿童结核病的检测中具有独特价值,不同检测方法的联合检测有助于提高儿童结核病的检出率,因此,应当重视分子生物学和免疫学方法的检测结果[35]。
三、免疫学检测提示结核分枝杆菌感染者
(一)目标人群定义
经TST、TBST、IGRA检测,符合结核分枝杆菌感染诊断标准者。免疫学检测阳性不能区分LTBI、活动性结核病及陈旧性结核病。
在卡介苗接种地区和(或)非结核分枝杆菌感染流行地区,以TST硬结平均直径≥10mm为结核分枝杆菌感染标准;HIV阳性、接受免疫抑制剂治疗>1个月者,TST硬结平均直径≥5mm为结核分枝杆菌感染标准[8]。TBST以红晕或硬结平均直径大者为判断标准,平均直径≥5mm判定为结核分枝杆菌感染。IGRA结果为阳性则判定为结核分枝杆菌感染[8]。
(二)目标人群结核病发病证据
(三)推荐意见
推荐意见5:
对免疫学检测提示结核分枝杆菌感染者应开展肺结核可疑症状筛查及影像学检查。对有肺结核可疑症状、胸部影像学提示疑似肺结核患者,参照推荐意见1~4开展后续检查。(强烈推荐,中等质量证据)
推荐意见6:
免疫学检测结果为阳性时,如胸部影像学检查排除活动性肺结核可能,且没有肺外结核的相关临床表现,可诊断为结核分枝杆菌潜伏感染,根据患者近期暴露及免疫受损情况判定是否给予预防性抗结核治疗。通常无需重复进行免疫学检测,亦不建议通过复查免疫学检测判定治疗效果。(强烈推荐,中等质量证据)
(四)推荐意见说明
四、不明原因发热(FUO)患者
(一)目标人群定义
FUO是指发热时间持续≥3周,体温多次>38.3℃,经≥1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后仍不能确诊的临床情况。
(二)目标人群结核病发病证据
我国2家综合医院于2000—2010年间对近1700例FUO患者的研究显示,FUO的病因以感染性疾病为主(39%~49%),感染性疾病中结核病所占比例最高(30.3%~48.7%)[40⇓⇓-43]。一项对土耳其1990—2006年857例FUO患者的系统综述显示,感染性疾病占FUO病因的47%,其中结核病占36.4%[44]。
(三)推荐意见
推荐意见7:
对不明原因发热患者应进行结核分枝杆菌感染免疫学检测和病原学检测等。对结核分枝杆菌感染免疫学检测阳性的不明原因发热患者,应积极寻找肺结核或肺外结核病灶,以获取相应部位临床标本或组织标本进行病原学检测和(或)病理检查。结核分枝杆菌感染免疫学检测阴性的不明原因发热患者,若不存在高龄、低体质量指数、营养不良、免疫抑制状态等导致假阴性的临床情况,可基本排除结核病的可能。(强烈推荐,低质量证据)
(四)推荐意见说明
五、病因不明的胸腔积液患者
(一)目标人群定义
影像学检查提示胸腔积液且病因不明的患者。
(二)目标人群结核病发病证据
结核性胸膜炎是我国胸腔积液最常见的病因之一。我国2018年进行的一项包括50个城市56家综合医院的横断面调查显示,24711例成人胸腔积液住院患者中,结核性胸膜炎占12.3%,按年龄分组后在18~39岁胸腔积液患者中,结核性胸膜炎是最常见的病因[45]。来自北京6家综合医院呼吸科以胸腔积液为主要表现的住院患者中,结核性胸膜炎占49.6%(331/668)[46]。一项通过内科胸腔镜对渗出性胸腔积液的病因进行诊断的研究中,结核性胸膜炎占47%(73/156)[47]。
(三)推荐意见
推荐意见8:
对疑似结核性胸膜炎患者的胸腔积液在常规检查的同时,开展结核分枝杆菌病原学检测,优先选择分子生物学检测。(强烈推荐,低质量证据)
推荐意见9:
在胸腔积液结核分枝杆菌病原学检测阴性或无法获得时,推荐使用腺苷脱氨酶(ADA)诊断结核性胸膜炎。以淋巴细胞为主的渗出性胸腔积液且ADA≥40U/L可诊断结核性胸膜炎,但要除外可引起ADA增高的其他临床疾病。对于诊断困难的疑诊结核性胸膜炎患者,推荐进行胸膜活检术。(有条件推荐,低质量证据)
影像学提示胸腔积液且病因未明患者结核性胸腔积液筛查流程见图6。
图6
图6 影像学提示胸腔积液且病因未明患者结核性胸腔积液筛查流程
注 a:淋巴细胞百分比>50%且淋巴细胞/中性粒细胞比值>0.75;LDH:乳酸脱氢酶;ADA:腺苷脱氨酶;MTB:结核分枝杆菌
(四)推荐意见说明
胸腔积液或胸膜组织结核分枝杆菌病原学阳性具有确诊价值,胸腔积液涂片抗酸杆菌染色的阳性率在未感染HIV的患者中仅为0~5.5%[48⇓⇓⇓-52];胸腔积液分枝杆菌液体培养的敏感度高于固体培养,分别是24.0%~63.0%[52⇓-54]和7.0%~58.0%[48-49,55];胸膜组织的分枝杆菌培养敏感度为30.2%~71.0%[48,53,55⇓-57];基于Meta分析的全自动GeneXpert MTB/RIF在结核性胸膜炎中以培养阳性为参考标准,诊断的敏感度为49.5%,特异度为98.9%;以临床综合指标为参考标准,诊断的敏感度为18.9%,特异度为98.9%[58];新一代GeneXpert MTB/RIF Ultra在确诊的结核性胸膜炎中诊断的敏感度为63.3%,在临床诊断的结核性胸膜炎中诊断的敏感度为19.8%,特异度为98.8%[52]。
典型的结核性胸腔积液为单侧少-中量稻草色淋巴细胞为主的渗出液,淋巴细胞为主指淋巴细胞百分比>50%且淋巴细胞/中性粒细胞比值>0.75[59]。胸腔积液ADA水平用于诊断结核性胸膜炎有很高的准确率,其被广泛认可的诊断界值为ADA≥40U/L,Meta分析汇总的敏感度为93%,特异度为90%[60]。ADA增高还可见于多种非结核性胸腔积液,如复杂肺炎旁积液、细菌性脓胸、淋巴瘤、胸膜间皮瘤、胸膜转移性肿瘤、类风湿相关胸腔积液等。临床上需要结合其他化验或进行胸膜活检以明确。
胸膜活检组织病理呈现典型的干酪样肉芽肿有助于诊断结核性胸膜炎[61-62]。超声引导下胸膜活检侵入性小、经济、易开展[62]。胸腔镜可以直视下观察胸膜病变和有目的地获取胸膜组织,是诊断结核性胸膜炎和不明原因胸腔积液的最好方法[63]。
六、肺结核重点人群
(一)目标人群定义
本指南的重点人群系指HIV感染者/AIDS患者、非HIV感染免疫抑制人群、终末期肾脏病患者、矽肺患者、肺结核患者密切接触者及糖尿病患者。
其中,本指南将非HIV感染免疫抑制人群定义为至少包含下述一条判定标准:接受皮质类固醇激素治疗(强的松≥20mg/d持续14d或强的松累积治疗剂量超过600 mg,或其他等效方案)、罹患血液系统或实体脏器恶性肿瘤、实体器官移植受者、造血干细胞移植受者、存在原发性免疫缺陷病、接受TNF-α抑制剂或其他免疫抑制药物[64-65]。肺结核患者密切接触者是指与肺结核患者确诊前3个月至启动抗结核治疗后14d内共享同一封闭空间的人。
(二)目标人群结核病发病证据
我国成人糖尿病患病率约为11.2%[78]。罹患糖尿病增加结核病发病风险(RR=3.11,95%CI:2.27~4.26)[79];合并糖尿病的肺结核患者更易出现空洞性病变,伴有更高的细菌负荷,提示更具有传染性[80]。糖尿病也是影响结核病治疗效果的危险因素之一,合并糖尿病的肺结核患者治疗强化期结束后痰菌阴转率明显低于未合并糖尿病者[81⇓-83]。
(三)推荐意见
推荐意见10:
对HIV感染者/AIDS患者、非HIV感染免疫抑制人群、终末期肾脏病患者和矽肺患者等肺结核重点人群推荐开展结核分枝杆菌感染检测和结核病筛查,包括结核病症状、胸部影像学、免疫学检测。对诊断为结核分枝杆菌潜伏感染者进行预防性抗结核治疗。随访时需注意症状筛查,对无症状者推荐每年进行一次胸部影像学检查,如存在肺结核可疑症状或影像学不能排除肺结核,参照推荐意见1~4。(强烈推荐,中等质量证据)
推荐意见11:
对肺结核患者密切接触者推荐开展结核分枝杆菌感染检测和结核病筛查,包括结核病症状、胸部影像学、免疫学检测。对诊断为结核分枝杆菌潜伏感染者进行预防性抗结核治疗。在肺结核患者确诊的第6、12和24个月时,对其密切接触者进行结核病症状筛查和胸部影像学检查。(强烈推荐,中等质量证据)
推荐意见12:
对糖尿病患者首次诊断时推荐进行结核病症状筛查和胸部影像学检查,随访时需注意症状筛查,对无症状者推荐每年进行一次胸部影像学检查,如存在肺结核可疑症状或影像学不能排除肺结核,参照推荐意见1~4。(有条件推荐,低质量证据)
注:推荐意见中所提及的胸部影像学检查适用于15岁及以上人群。
(四)推荐意见说明
指南的局限性及进一步研究方向
引用：国家呼吸内科医疗质量控制中心, 中华医学会结核病学分会, 中国防痨协会结核病控制专业分会, 中日友好医院. 综合医疗机构肺结核早期发现临床实践指南. 中国防痨杂志, 2024, 46(2): 127-140.
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